卡格列净联合洛塞那肽对2型糖尿病胰岛素抵抗患者胰岛功能、YKL-40、PPARγ的影响

李良浩, 常颖, 郑艺荣

1.福建医科大学附属口腔医院,福建福州350002;2.中国人民解放军联勤保障部队第九○○医院,福建福州350001

胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能异常是2型糖尿病主要发病机制,目前针对2型糖尿病胰岛素抵抗患者尚无根治方案,探索其更好的控糖效果是研究的重点。胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)类似物制剂洛塞那肽可保护胰岛β细胞功能,但胰岛β细胞功能损伤时洛塞那肽降糖效果下降,单一药物治疗效果不理想。卡格列净为新型降血糖药物,通过钠-葡萄糖协同转运蛋白(sodium-glucose cotransporter,SGLT)减少肾重吸收葡萄糖而发挥降糖作用[1]。有研究报道,YKL-40、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPARγ)与糖尿病患者胰岛素抵抗存在一定关联[2-3]。基于此,本文探讨卡格列净联合洛塞那肽治疗2型糖尿病胰岛素抵抗患者疗效,及对胰岛功能、血清YKL-40、PPARγ的影响,为临床提供参考。

1.1 研究对象

选取本院2020年6月—2022年6月收治的2型糖尿病胰岛素抵抗患者98例,随机均分为对照组和联合组。对照组男性28例,年龄(55.17±5.27)岁,病程(6.69±2.71)月;联合组男性30例,年龄(54.71±5.16)岁,病程(6.71±2.73)月。两组基础资料比较差异无显著性(P>0.05)。纳入标准:符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[4]糖尿病诊断标准;胰岛素抵抗指数(insulin resistance index,HOMA-IR)>2.69为胰岛素抵抗[4];均为初诊患者,未接受过降糖治疗;年龄28～70岁,病例资料完整;患者知情同意。排除标准:基础生命体征差的重症患者;1型糖尿病或妊娠期糖尿病;严重精神疾病;过敏体质;全身感染或恶性肿瘤;严重并发症;药物制剂所致糖代谢异常;长期或正在接受胰岛素治疗;失访或中途退出。本研究经本院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

所有患者入院后均予以运动、饮食指导,并进行调脂、降压等对症处理。对照组加用洛塞那肽注射液(江苏豪森药业集团有限公司)皮下注射治疗,0.5 mL/次,每周1次,持续12周。联合组在对照组基础上,口服卡格列净片(正大天晴药业集团股份有限公司),100 mg/次,每日1次,持续12周。

1.3 临床疗效的评估

参考文献[5]疗效评估标准,显效:临床症状治愈,糖代谢指标下降≥50%;有效:临床症状改善,糖代谢指标下降30%～50%;无效:未达到以上标准。总有效率=显效率+有效率。记录两组治疗期间不良反应发生情况。

1.4 血糖、胰岛功能、YKL-40、PPARγ的测定

治疗前、治疗12周末抽取静脉血,检测各组空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、2 h餐后血糖(2 hours post-meal blood glucose,2 hPBG)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbAlc)水平;采用双抗体夹心酶免疫吸附法测定血清YKL-40、PPARγ水平,配套试剂盒购自上海罗氏诊断试剂有限公司。于治疗前、治疗12周末行口服葡萄糖耐量试验,检测胰岛素水平。参考文献[6]计算胰岛素曲线下面积(area under curve insulin,AUC-I)、HOMA-IR、胰岛β细胞功能指数(pancreatic β cell function index,HOMA-β)。

1.5 统计学分析

2.1 两组临床疗效和不良反应的比较

联合组治疗总有效率高于对照组(P<0.05;表1)。不良反应对照组低血压1例、泌尿系感染2例;联合组低血糖3例,泌尿系感染1例,均自行缓解或治愈。两组不良反应总发生率比较,差异无显著性(8.16%比6.12%,P>0.05)。

表1 两组临床疗效的比较(n=49) 例(%)

2.2 两组胰岛功能、血糖等的比较

与治疗前比较,两组治疗后AUC-I、HOMA-β升高,HOMA-IR、FBG、2 hPBG、HbAlc、体质指数降低;且联合组变化更为显著(P<0.05;表2)。

表2 两组胰岛功能、血糖、YKL-40、PPARγ等的比较(n=49)

2.3 两组YKL-40、PPARγ的比较

与治疗前比较,两组治疗后PPARγ升高,YKL-40降低;且联合组变化更为显著(P<0.05;表2)。

2型糖尿病治疗主要目的是纠正血糖、血脂,保护胰岛β细胞功能,临床常用药包括GLP-1受体类似物制剂以及SGLT2抑制剂。GLP-1受体类似物制剂比较常用的为洛塞那肽,作用功效广泛,不仅可结合胰腺β细胞的GLP-1受体分泌胰岛素,还可抑制胰高血糖素释放,延迟胃排空,用于治疗2型糖尿病尤其是胰岛素抵抗者,有利于降低胰岛素抵抗,提升胰岛素敏感性。卡格列净属于SGLT2抑制剂,可促进机体内多余葡萄糖排出体外,控制血糖水平。单一药物治疗2型糖尿病已不能获得更好的控糖效果,而这两种药物存在互补作用机制,专家建议联合治疗[7]。

本研究发现,联合组治疗总有效率高于对照组,提示卡格列净、洛塞那肽联合使用可提高2型糖尿病胰岛素抵抗患者治疗效果。与治疗前比较,两组治疗后12周末AUC-I、HOMA-β升高,HOMA-IR、FBG、2 hPBG、HbAlc、体质指数降低,且联合组变化更为显著,提示卡格列净、洛塞那肽二者联合可改善2型糖尿病胰岛素抵抗患者胰岛素抵抗情况,从而调控血糖。分析其原因,可能是因为洛塞那肽可促进胰岛素合成与分泌,增加胰岛素对葡萄糖的敏感性,提高胰岛素介导的葡萄糖利用[8];卡格列净可促进葡萄糖排除来降血糖,增强肝脏及肌肉等组织胰岛素敏感性,进而改善患者胰岛素抵抗情况,降低患者血糖水平及改善肥胖情况[9]。

YKL-40是细胞凋亡、增殖及分化过程中重要的蛋白因子,糖尿病患者YKL-40水平呈异常升高状态,且与血脂参数、胰岛素抵抗存在关联[10]。PPARγ可调节脂肪、糖类代谢,降低机体对胰岛素的抵抗[11]。本研究结果显示,与治疗前比较,两组治疗后PPARγ升高,YKL-40降低,且联合组变化更为显著,表明卡格列净、洛塞那肽二者联合可有效调节2型糖尿病胰岛素抵抗患者血清YKL-40、PPARγ水平,从而促进糖代谢及胰岛素抵抗的改善。

GLP-1受体类似物制剂降糖作用具有血糖依赖性,单用几乎不会出现低血糖反应,而SGLT2抑制剂单药治疗的低血糖事件发生率为3%～4%[12]。本研究发现,两组不良反应总发生率比较,差异无显著性,可能与治疗期间严密检测血糖有关。

综上所述,卡格列净联合洛塞那肽治疗可快速纠正2型糖尿病胰岛素抵抗患者血糖异常,提高胰岛功能,并显著改善YKL-40、PPARγ水平,疗效确切且未增加不良反应,临床应用价值较高。

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