基于“微生物-肠道-脑轴”理论探讨中药防治阿尔茨海默病的研究进展

邵 晶 陈红霞 吕书勤

1.乌鲁木齐市中医医院，新疆乌鲁木齐 830000；
2.新疆医科大学第四临床医学院，新疆乌鲁木齐 830000

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是中枢神经系统较为多见的一种退行性疾病，目前治疗药物也仅为对症治疗及延缓AD进展[1]。近年来有研究表明，肠道菌群的调节，与中枢神经系统疾病的变化有密切关联。“肠道-脑轴”表示中枢神经系统和胃肠道神经系统之间的一种相互、连续的沟通状态，研究证实，肠-脑的交互作用受肠道菌群的直接影响，从疾病的初期阶段到发生严重的神经退行性变，以及从肠道到中枢神经系统，微生物群对大脑的影响极为重要，因此形成了“脑-内脏-微生物群轴”[2]。中医药可改变肠道菌群在结构、功能和代谢产物等多个方面的状态，同时肠道菌群也能将中药成分转化为次级代谢产物，进而在目标器官上发挥其效用[3]。本文主要探讨AD与肠道菌群之间的联系，并以“肠道-脑轴”理论为基础，对中药在调节肠道菌群以预防AD的研究进展进行全面回顾，旨在为AD中药的研发指明新的方向。

肠道菌群为人体胃肠道微生物群落的统称，其中包含病毒、真菌、细菌、古生菌等，它们相互制约，也相互依存，形成丰富的微生态体系。其生理作用包括帮助食物被消化和吸收、供应必要的营养成分以及调整免疫系统的功能等[4]。它们不但在消化、营养、免疫、炎症等方面起至关重要的作用，且和肥胖、糖尿病等很多疾病的发生紧密相关[5]。近年来，肠道微生物群对中枢神经系统的影响也颇受关注，如AD和帕金森病等疾病，肠道微生物群在其发生发展中扮演的重要的角色[6]。有研究表明，调整肠道微生物的组成会影响大脑的发育和行为[7]。在生命初期，微生物群在肠道中的定植很可能是微生物群推动宿主神经元功能和行为形成并决定大脑发育与成熟的关键环节[8]。肠道微生物群在整个生命过程中，还能发挥对宿主大脑功能与行为的调节作用。

“肠道-脑轴”反映了中枢神经系统与胃肠道之间的相互交流的通路[9]。有研究指出，肠道微生物也参与肠脑轴的功能反应，其中，在肠道与大脑的信息交流中发挥着至关重要的作用，基于此提出了“微生物-肠道-脑轴”概念，表示胃肠道、肠道微生物和中枢神经系统之间相互沟通的丰富网络[10]。大脑通过对肠道蠕动和分泌的调控，以及免疫和神经途径对肠上皮细胞分泌黏液素的调节，可以改变肠道微生物的结构和成分[11]；
肠道菌群有能力通过内分泌、免疫和代谢等多个途径对中枢神经系统产生影响[12]；
肠脑轴利用免疫通路、代谢通路、神经内分泌通路，三大途径将大脑与肠道相连[13]，关系到内分泌系统、胃肠道、肠神经系统、自主神经系统、中枢神经系统、免疫系统、迷走神经。

AD的发病机制可能由较为复杂的多重因素诱导[14]，但其病理特征是脑细胞外神经元β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）异常沉积形成老年斑（senile plaques，SP）和由细胞内过度磷酸化的Tau蛋白组成的神经纤维的形成（neurofibrillary tangle，NFT）。以及突触丢失、神经炎症反应、线粒体功能障碍等[15]。近年来研究表明，肠道菌群可以通过推动Aβ沉积[16]、诱发神经炎症[17]、血脑屏障通透性的破坏[18]及神经递质的调节[19]等途径致使AD的形成。

3.1 Aβ相关机制

Aβ是水解淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）后形成的多肽，其自我聚合能力较强。作为机体的正常代谢产物，Aβ在正常情况下的生成和降解处于相对稳定的状态。当Aβ的生成过量或清除不足时，会导致不溶解的Aβ斑块在大脑中积累，这是AD疾病发生的核心环节[20]。研究表明，肠道内伤寒沙门菌和金黄色葡萄球菌在肠道内可直接产生Aβ，然后通过胃肠道黏膜、血脑屏障等途径进入大脑沉积，最终形成神经损伤，导致AD的发生[16，21]。当肠道的稳定性受到损害，肠道的防护屏障被打破时，由肠杆菌生成的Aβ能够透过肠壁进入血液循环系统，加快脑部Aβ沉积的节奏，致使加速AD的进程[22]。Aβ42会推动肠道菌群的代谢产物脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）进入大脑神经元核，下调神经丝蛋白、突触蛋白等神经元特异性成分，导致神经功能丧失，最终成为AD病态[23]。

3.2 神经炎症

在AD的神经病理变化过程里，神经炎症扮演着重要的角色[24]。活化的小胶质细胞与星形胶质细胞则为重要参与者[25]。肠道菌群的失调，大量的LPS和淀粉样蛋白被释放，它们是产生和调节促炎细胞因子信号通路的重要过程，肠道屏障被淀粉样蛋白质破坏，形成细菌代谢产物易位，由血液循环作用于中枢神经系统，导致Aβ在大脑中错误折叠和积聚，诱导炎症并使得小胶质细胞得以激活[26]。AD发生初期，被激活的小胶质细胞通过免疫反应保持大脑稳定环境、抑制炎症和干预神经元恢复；
当AD的病情进展，长期慢性炎症、过度活化的小胶质细胞表达促炎因子，从而导致神经元损伤，形成神经退行性改变[27]。

3.3 血脑屏障（blood brain barrier，BBB）

BBB是指于血液和脑组织之间的一种动态形式，有如微生物、毒素等异物侵入脑组织，保持脑的内环境高稳定性、保护中枢神经系统的活动机能等功能。完善的血脑屏障功能有利于清除Aβ且阻断外周Aβ的转移和聚集进入脑内[28]。有研究显示，AD患者血脑屏障受损是发病早期重要环节[29]，调控紧密连接蛋白的表达会破坏BBB的完整性，导致有害毒素从外周进入[30]，致使神经系统受损，导致AD的发生。研究表明，低剂量的青霉素治疗是利用肠道微生物群的长期变化调节紧密连接蛋白的表达来保持小鼠血脑屏障的完整性[31]。证实正常肠道菌群与BBB完整性之间关系密切。

3.4 神经递质

肠道微生物可通过合成并释放神经递质，扰乱中枢神经系统，影响认知和行为。5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是一种抑制性神经递质，它由肠嗜铬细胞分泌，是一种重要的胃肠道信号因子，在神经发育及突触形成过程中极为重要[32]，超过95%的5-HT合成于肠道内，大肠埃希菌、肠球菌等在5-HT的合成中起至关重要的作用。有研究显示，当胞外5-HT的水平上升时，它可以降低大脑中Aβ的积累，进而减少AD发生的风险[33]。更有研究显示，AD转基因小鼠脑内的5-HT有减少的趋势[34]。无菌小鼠血液中5-HT水平含量比无特定病原体小鼠低60%左右。而无菌小鼠肠道菌群重建后，5-HT浓度明显升高[35]。因此，肠道菌群的失调可能会扰乱脑内的神经递质平衡，从而对大脑功能产生不良影响。

研究表明，中药利用其多途径多靶点的特点，干预肠道菌群组成，改善肠道微环境，调节中枢神经系统疾病的病理状态，最终达到治疗疾病的效果[36]。许多中药单体、提取物和复方已被证明通过调节肠道微生物群（组成、多样性、丰度等）来预防和治疗AD。

4.1 中药单体

有研究表明，利用石菖蒲水提取物治疗3xTg-AD小鼠模型，能够改变肠道菌群的结构，在小鼠模型的学习记忆能力方面有明显改善[37]。巴戟天低聚果糖可缓解脑组织水肿、减少神经元凋亡，降低Aβ1-42表达，提升有益菌丰度、维持微生物群落的多样性和稳定性，以达到通过改变肠道微生态去调节大脑生理功能的目的，从而有效缓解AD症状[38]。淫羊藿苷联合三七总皂苷干预APP/PS1转基因小鼠，AD组细菌多样性最低，而淫羊藿苷联合三七总皂苷治疗组细菌多样性比AD组高[39]。因此，淫羊藿苷联合三七总皂苷可运用其调节肠道菌群的机制，改善AD所引起的记忆障碍。

4.2 单味中药

在现代药理学研究中，远志是益智方中的常用中药，在改善学习记忆能力方面效果颇佳。远志中含有多种有益的成分，如远志糖苷类和远志皂苷类等，这些成分都可以针对AD的多个相关目标和代谢途径发挥作用，它们主要是通过调整神经递质、抗炎作用、抵抗氧化压力以及减少大脑神经元死亡等方式来对抗AD的发生[40]。在治疗AD的经典药方里，石菖蒲被视为主要的药物成分，它具有开启心窍、唤醒意识、提高听力和视力的功效，并常与远志等药物一同使用。在药理学的研究中，石菖蒲及其有效成分被证明具有多种药理效应，包括益智、抗抑郁、镇静和促进胃肠运动等[41]。石菖蒲和远志是治疗AD的经典药对，两者结合可以加大宁心安神，醒神益智的功效，实验表明，石菖蒲、远志联合用药可提高D-半乳糖诱导的AD大鼠脑组织SOD活性，降低AchE活性和 MDA含量，降低Tau磷酸化水平，减少神经原纤维缠结，提高大鼠认知水平[42]。

4.3 中药复方

中药复方及其制剂是中医药宝库的精华。诸多经典名方和现代中药复方制剂在防治AD方面有较好的成果，如黄连解毒汤、柴胡舒肝散等。Liu等[43]研究表明，治疗AD的著名方剂黄连解毒汤可以改善Aβ1-42诱导的AD模型小鼠学习和记忆缺陷。王颖[44]研究发现柴胡疏肝散可以明显提高APP/PS1模型小鼠学习和记忆能力。用柴胡疏肝散处理后，发现小鼠肠道菌群中梭菌属、拟杆菌属、罗氏菌属的菌群均有所下降，逆转了AD小鼠肠道菌群紊乱，减轻小鼠脑内老年斑的形成。张云龙等[45]研究显示，解毒化瘀汤可改善AD小鼠模型的学习、记忆障碍。

随着现代科学研究的不断深化，“微生物-肠道-脑轴”的相互影响机制逐渐变得清晰，微生物肠脑轴与AD有着密切的关联。首先要明确的是，AD能够影响肠道微生物的数量和种类多样性；
再者，肠道中的微生物能够通过多种方式，如减少Aβ的产生、降低神经炎症的反应、调整血脑屏障和调整神经递质等，来改变肠道微生物的组成，并调整微生物、肠和脑轴之间的相互作用，从而实现改善AD的效果。以上研究表明，中医药能够通过针对肠道微生物群体的靶向作用，加入神经退行性疾病的发展过程，中医遵循整体观与辨证观，中医治疗具有多靶点、多层次、多方位的特色。目前，中医药在AD的防治方面积累了丰富经验。其优势在于中医药有多靶点调节，且中医药的多成分具有相互协同作用，可以减少药物的不良反应。至今，关于肠道微生物群与中医药在调控肠道菌群上的联系，研究者们只进行了表面的探讨，它们之间的因果关系还没有得到充分的阐释，并且还缺少深入的纵向研究验证。总结来说，针对肠道菌群的中药治疗已经变成了AD疾病预防和治疗的核心突破。深入研究中药如何调节肠道菌群以及其背后的机制，将为AD的预防和治疗提供新的研究方向和目标。

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