原发性醛固酮增多症外科治疗的争议、挑战与展望

徐浩 陈忠

原发性醛固酮增多症(pri mar y hyperal dosteronis m,PHA)是指一组因肾上腺在不受血管紧张素、血钾浓度的调节及钠摄入的抑制情况下,自主分泌过多醛固酮,而导致高血压、心血管损伤、钠潴留、血浆肾素抑制和钾排泄增加的疾病,严重或长期持续状态下,可导致低钾血症,又称Conn综合征[1]。PHA 在高血压患者中占比约5%～10%,是继发性高血压最常见的病因;PHA 还是心肌梗死、中风和心房颤动公认的危险因素[1]。PHA 通常分为6种亚型:特发性醛固酮增多症、醛固酮腺瘤(aldoster one-pr oducing adeno mas,APA)、单侧肾上腺皮质增生、分泌醛固酮的肾上腺皮质癌、家族性醛固酮增多症和异位醛固酮分泌瘤。因部分亚型可通过外科手术获得治愈或改善,因此手术治疗在PHA 的治疗中占有重要地位。目前,随着腹腔镜、机器人辅助腹腔镜技术的发展,肾上腺手术技术已经非常成熟,PHA 外科治疗的关键问题在于术前分型、定位和治疗方案的选择上。本文重点针对PHA 术前分型、定位及治疗方案选择方面的争议、挑战做一讨论,并对其未来的发展方向做一展望。

手术是治疗PHA 的重要方式之一,但准确的术前分型及定位是外科手术的基础。上世纪50年代开始,随着醛固酮激素及其生理作用被发现,就有通过肾上腺切除术逆转醛固酮增多导致的严重高血压、低血钾及机制探讨的报道[2-5];与此同时,经皮肾上腺静脉置管、造影、采血技术被证明可行、有效,被逐渐应用于临床[6-7]。采用肾上腺静脉造影技术,可以发现约60%的肾上腺腺瘤,并通过肾上腺静脉采血(adrenal venous sa mpling,AVS),用以区分鉴别APA 和特发性醛固酮增多症,并行术前定位[8]。由于肾上腺静脉造影技术、采血技术对客观条件要求较高,同时技术难度较大,且会产生相关术后并发症,因此当时未能迅速全面推广。随着影像技术和设备的发展,肾上腺静脉造影显示肾上腺腺瘤被CT 技术快速取代;而AVS在PHA 的鉴别诊断上准确度高,并发症少,且有研究表明,AVS指导的肾上腺切除术治疗PHA 获得了良好的临床效果,因此AVS逐渐被医学界接受,成为PHA 分型诊断的“金标准”,被相关指南推荐并广泛推广[1,9]。有研究认为,接受AVS指导下的PHA 治疗,相比单纯CT 指导下的PHA 治疗,在患者服用降压药物的种类、目标血压达成率等方面并无明显差异[10-12]。但这些研究选择的人群包括各种类型的PHA,其中手术治疗效果最好的单侧肾上腺醛固酮增多症患者仅占总样本的一半左右,在样本量本身不大的情况下,总体的疗效并不能反映其中的单侧肾上腺醛固酮增多症患者的治疗效果。其中一项研究还发现,对于30岁以下、CT 提示单侧肾上腺肿瘤的PHA 患者,CT 指导下的手术治疗治愈率达100%,提示这类特殊类型的患者无需行AVS检查进行术前分型及侧别确定。因为上述研究在患者选择方面存在严重偏倚,尽管AVS作为一项侵入性检查存在需要熟练的放射科医生进行操作且有花费高的缺点[12],但目前这些研究仍然不能挑战AVS作为PHA 分型和指导治疗的“金标准”地位。

虽然AVS为PHA 的分型及指导治疗方案选择的“金标准”地位暂无法撼动,但AVS及CT 普及的条件下,单侧肾上腺PHA(主要包括APA,单侧肾上腺皮质增生)具体手术方式的选择(一侧肾上腺全切还是一侧肾上腺部分切)存在着巨大争议。一方面,传统的观点认为AVS仅能分析过多的醛固酮来源的侧别(准确率95%),并不能显示肾上腺肿瘤(结节)的功能状态;且27%的肾上腺切除后,病理检查中可发现术前CT/MRI中未能发现的多发结节,这些多发结节,可能也具有醛固酮分泌功能,因此,肾上腺部分切除术可能导致具有醛固酮分泌功能的肾上腺肿瘤或结节残留,从而导致PHA 症状持续[13]。2021年,van de Wiel等[14]在术中使用超声探查PHA 患者肾上腺中的多发结节,结果表明,术中超声对肾上腺结节探测的敏感性和特异性分别仅有46%和50%;将切除的肾上腺腺体进行病理及免疫组化分析发现,40%有多发性醛固酮分泌肿瘤(醛固酮合成酶CYP11B2阳性结节,且CXCR4染色阳性)。因此,该文结论认为,肾上腺部分切除术是不可取的,因为现有检测技术条件下(术前CT/MRI+AVS,术中超声探测),在术前和术中均无法准确探测隐藏的多发性醛固酮分泌结节的存在,可能导致术中漏切醛固酮瘤(结节),而导致部分患者治疗效果不佳。多项国际PHA 治疗指南均推荐一侧肾上腺全切作为治疗单侧PHA 的手术方法[1,15]。

有研究表明,一侧肾上腺全切导致患者一侧肾上腺全部丧失,术后患者肾上腺皮质功能不足的发生率高达27%,其中半数为严重皮质醇不足,部分患者可发生肾上腺危象而危及生命[16];而肾上腺部分切除术则因保留了部分正常的肾上腺腺体,术后皮质醇不足的发生率则更低[17-18]。因此,自从微创腹腔镜技术用于治疗肾上腺手术以来,有较多的研究者探索了肾上腺部分切除术在单侧PHA 中的疗效。1997年,Janetschek等[19]比较了腹腔镜微创肾上腺部分切和全切术治疗醛固酮瘤的效果;2003年,Jeschke等[20]比较了腹腔镜微创肾上腺部分切和全切术治疗醛固酮瘤的效果,结果提示腹腔镜微创肾上腺部分切除术的效果与既往报道的肾上腺全切效果相当。最近,Si mone等[21]的单臂、前瞻性、自身前后对照研究,观察了机器人肾上腺部分切除术(切除术前、术中可见的肾上腺腺瘤)治疗单侧醛固酮瘤的效果,发现术后生化治愈率100%,临床治愈率为90%;多项研究则开展了肾上腺部分切除术与一侧肾上腺全切在单侧PHA 中的疗效对比研究[22-25];Fla mmia等[26]则开展了一项纳入了6项研究的荟萃分析。这些研究结果提示,肾上腺部分切除术与肾上腺全切术在治疗单侧PHA 中有类似的疗效,在术后并发症方面也无明显差异;Bill mann等[22]的研究发现,单侧肾上腺全切组患者中肾上腺皮质功能不足及低血糖发生率更高。但这些研究仅Fu等[24]的研究为随机对照研究,其余均为回顾性研究;其中,回顾性研究所纳入的肾上腺部分切除术组及肾上腺全切组在肿瘤大小方面存在显著差异,即入选的研究病例存在选择偏倚,因此其研究结果是否可靠尚存在争议。

基于以上研究,中华医学会内分泌学会制定的《原发性醛固酮增多症诊断治疗的专家共识(2020版)》[27]认为APA 和单侧肾上腺增生患者,选择单侧肾上腺全切或是行保留部分肾上腺组织的肾上腺切除术尚存在争议,肾上腺部分切除术包括肾上腺肿瘤切除术、肾上腺肿瘤切除+肾上腺部分切除术;原醛症患者病侧肾上腺往往存在多发性病灶,而单纯肿瘤切除可能存在遗留肿瘤部分包膜,导致术后复发,若在手术过程中高度怀疑多发性醛固酮瘤或伴有结节样增生可能,应尽量行患侧肾上腺全切除术。中华医学会泌尿外科分会制定的《原发性醛固酮增多症诊断与治疗指南(2022版)》则认为,一方面,基于既往研究报道,认为肾上腺肿瘤切除术(肾上腺部分切除术)和腹腔镜优势侧肾上腺全切术两种术式治疗醛固酮瘤,可以达到同等的治疗效果;另一方面,建议多发性APA 或伴有结节样增生可能者,推荐行优势侧肾上腺全切除术。但对于如何判断患者是否有醛固酮分泌功能的多发性APA 或伴有结节样增生,目前尚无科学可靠的方法,导致实践操作中存在严重困难,如果仅根据CT 或术中探查发现多发性肾上腺肿瘤,就行一侧肾上腺全切,既不精准,也缺少必要的证据支持而显得并不科学。因此,如何在术前准确显示具有醛固酮分泌功能的肾上腺肿瘤及结节的位置、个数及分布,从而制定可行的手术方案,成为实现单侧PHA 精准治疗的关键。

双侧PHA 因手术治疗无法彻底纠正过多的醛固酮分泌,且存在并发症,因此国际相关指南均推荐采取药物治疗;其中家族性醛固酮增多症Ⅱ型为糖皮质激素可抑制的醛固酮增多症,无需手术治疗[1,13,15]。但部分患者无法耐受药物治疗的副作用,尤其是需要用高剂量药物治疗的患者。近年来,有多项回顾性队列研究结果表明,一侧肾上腺切除可显著减少术后降压药物使用的种类和剂量,且部分患者可获得治愈[28-32]。Willia ms等[32]的研究更是包含部分双侧肾上腺切除患者,随访1 年,发现83%的患者获得了生化治愈,42%患者获得了临床治愈。但上述研究都存在样本量较小,且多为回顾性研究,尚无大规模随机对照研究探究手术治疗相对于药物治疗在双侧PHA 患者中的获益情况,因此,手术是否成为治疗双侧PHA 的治疗选择尚存在争议。国际相关指南目前均不推荐;而中华医学会内分泌学会制定的《原发性醛固酮增多症诊断治疗的专家共识(2020版)》、中华医学会泌尿外科分会制定的《原发性醛固酮增多症诊断与治疗指南(2022版)》则将其作为备选或二线治疗方法。

近年来研究发现,G 蛋白偶联受体CXCR4 与醛固酮合成酶(CYP11B2)表达水平具有显著相关性,在醛固酮瘤的细胞膜上呈高表达,而在无功能腺瘤中则呈低表达。中国医师协会泌尿外科医师分会肾上腺性高血压外科协作组、中华医学会内分泌学分会肾上腺学组、中华医学会核医学分会PET 学组等联合制定PHA 诊断中CXCR4受体显像的《原发性醛固酮增多症诊断中CXCR4受体显像的临床应用专家共识(2022)》[33]指出,核分子探针68Ga-Pentixaf or为CXCR4的特异性配体,可通过与细胞表面的CXCR4受体特异性结合,在PET/CT 中提供功能性成像,可为PHA 的分型诊断及临床决策提供简便、直观和有效的参考依据。该技术已经在国内少量中心进行临床应用,Cui等[34]报道了1例通过68Ga-Pentixaf or PET/CT 诊断的特殊位置醛固酮病例;Ding等[35]的研究中,以手术后的病理检查为金标准,发现68Ga-Pentixaf or PET/CT 显像鉴别APA 的敏感性、特异性和准确性分别为100%、78.6%和92.3%;Gao等[36]通过与术后病理标本比较,发现68Ga-Pentixaf or PET/CT阳性结节中,90%的病理证实为功能性结节;对于直径大于1 c m的结节,68Ga-Pentixafor PET/CT 诊断的敏感性为97.3%,而对于直径小于1 c m 的结节,诊断敏感性为60%;Shu等[37]报道了1例分泌醛固酮的肾上腺皮 质 癌 的68Ga-Pentixaf or PET/CT 影 像;Hu等[36]的报道以AVS 为参考标准,68Ga-Pentixaf or PET/CT 与AVS的诊断一致性为90%。同时,比较AVS 与68Ga-Pentixaf or PET/CT 显 像 在PHA分型中的准确性和指导临床治疗的结局的随机对照研究正在进行中[39]。

68Ga-Pentixaf or PET/CT 显 像 在 指 导PHA 的分型中诊断准确率高,可以直接显示醛固酮瘤的功能状态,有望用于指导单侧PHA 的术中精准切除:即在68Ga-Pentixafor PET/CT 显像技术指导下,术前精准定位肾上腺醛固酮瘤(结节)及其功能状态,指导肾上腺部分切除术术中精准切除醛固酮瘤(结节),最大程度保留正常肾上腺组织。同时,该技术还可以协助诊断、直接显示可异位醛固酮分泌瘤以及双侧肾上腺醛固酮瘤的存在,从而指导其手术的精准实施,虽然暂未见实例报道,相信在不远的将来,可以见到其成功应用的实例。另外,对于双侧APA,目前68Ga-Pentixafor PET/CT 虽然较AVS对醛固酮瘤(结节)更加精准,但受限于设备的分辨率等因素,对直径较小(直径小于1 c m)的肾上腺醛固酮瘤(结节)显示敏感性较低。随着PET/CT 设备及成像技术的不断改进,PET/CT 显像技术的分辨率不断提高,对较小肾上腺醛固酮瘤(结节)的检出率也将不断提高,从而不断提高肾上腺部分切除术的精准性,使PHA 的治疗更加精准。

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