基于MIMIC,数据库分析乳酸脱氢酶/白蛋白比值与脓毒性休克合并急性肾损伤患者预后的相关性

罗 慧 卢会丽 陆建红 叶莉莉

脓毒症是感染引起的全身炎性反应综合征，是由机体对感染的反应失调所致，最终出现多器官功能障碍、休克甚至死亡，死亡率极高[1-2]。作为脓毒性休克的一个常见并发症，急性肾损伤（AKI）的发生与危重患者的高死亡率相关[3-4]。因此，寻找早期的预测因子以识别脓毒症高风险患者尤为重要。乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）是一种参与细胞能量代谢的常见酶，催化丙酮酸与L-乳酸之间的还原与氧化反应。研究[5]表明，在脓毒性休克合并急性肾损伤时肾脏会发生代谢重构，最终导致丙酮酸大量转化为乳酸，而LDH 参与了这个过程。LDH/血清白蛋白比值（lactate dehy-drogenase to albumin ratio，LAR）作为新型血清学实验室指标，与严重感染和多种肿瘤患者的预后相关[6-8]。本研究通过回顾性收集美国重症监护医学信息数据库（Medical Information Mart for Intensive Care，MIMIC-Ⅳ，v2.0）中脓毒性休克合并AKI 患者的资料，探讨LAR 对该类患者的预测作用，从而实现早期识别及干预。

1.1 一般资料 本研究使用PostgreSQL 软件提取数据，回顾性收集2008 年到2019 年MIMIC-Ⅳ，v2.0中所有符合要求的脓毒性休克合并AKI 的成年患者1289 例。本研究通过了贝斯以色列迪康医疗中心和麻省理工学院附属机构审查委员会批准。本研究的一位作者已取得访问MIMIC-IV 数据库的权限（ID：42303155）。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：（1）出院诊断为脓毒性休克的患者（年龄≥18 周岁）；
（2）合并AKI 的患者；
（3）首次在重症监护病房（ICU）住院的患者。排除标准：（1）ICU 住院时间＜24 h；
（2）慢性肾脏病（CKD）5 期患者；
（3）LAR 等关键变量缺失。

1.3 资料收集 收集纳入患者的临床资料，包括年龄、性别、急性生理与慢性健康（acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ）评分、尿量、乳酸脱氢酶、白蛋白、LAR、乳酸、白细胞、血红蛋白、血小板、凝血酶原时间、天冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、肌酐、血糖、血氯、血钾、血钙、治疗/检查及合并症、ICU 住院时间。其中治疗/检查包括肾上腺素、呋塞米、经胸腔心超检查、机械通气及连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）；
合并症包括高血压、糖尿病、慢性肺病、充血性心衰、恶性肿瘤、心源性休克、急性胰腺炎、呼吸机相关性肺炎。如患者多次进入ICU，只记录并分析第1 次的数据。

1.4 分组依据及研究结局指标 依据患者30 d 预后，将所有患者分为存活组689 例和死亡组600 例。同时根据限制性立方样条（restricted cubic spline，RCS）分析危险比（hazard ratio，HR）为1 时的LAR值（13.53），将患者分为低LAR 组（＜13.53）713 例和高LAR 组（≥13.53）576 例。研究结局指标是纳入患者30 d 全因死亡率。

1.5 统计学方法 应用Stata14.0 软件及R 语言对提取的数据进行分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t 检验比较两组间的差异；
不符合正态分布的计量资料，以中位数（四分位数间距）[M（QL，QU）]表示，以Mann-Whitney U 检验比较两组间的差异；
计数资料用百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier 曲线及logrank 检验比较高LAR 组和低LAR 组之间的累积生存率。通过RCS 分析比较两组30 d 死亡风险的差异，采用Cox 比例风险回归模型分析LAR 与患者30 d 预后的相关性，结果以HR 和95%可信区间（confidence interval，CI）表示。P＜0.05 为差异有统计学意义。本研究将存活组及死亡组两组基本资料比较中P＜0.10 的变量纳入多因素Cox 回归分析。

2.1 两组脓毒性休克合并AKI 患者基本资料比较

本研究最终纳入1289 例患者，年龄（65.44±14.36）岁，APACHEⅡ评分（27.78±7.74）分。存活组与死亡组在性别、白细胞计数、血糖、血氯、血钙、是否行心超检查、是否伴有高血压、糖尿病、慢性肺病、充血性心衰、胰腺炎并发症方面，差异无统计学意义（P＞0.05）。与存活组比较，死亡组年龄、APACHEⅡ评分、乳酸脱氢酶、LAR、乳酸、凝血酶原时间、天冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、肌酐、血钾、治疗比例（去甲肾上腺素、机械通气、CRRT）、合并症比例（恶性肿瘤、心源性休克）、少尿比例更高（P＜0.01），见表1。

表1 脓毒性休克合并急性肾损伤患者存活组及死亡组基本资料比较

2.2 LAR 与脓毒性休克合并AKI 患者30 d 死亡风险分析 RCS 分析显示，LAR 与脓毒性休克合并AKI 患者30 d 全因死亡风险整体呈非线性趋势关系（χ2=62.530，P＜0.01），即随着LAR 的升高，患者30 d全因死亡风险随之升高。当LAR=13.53 时，该类患者30 d 死亡的HR 为1，见图1。

图1 LAR 与脓毒性休克合并急性肾损伤患者30 d 死亡风险分析的RCS 曲线

2.3 Kaplan-Meier 生存分析 Kaplan-Meier 生存曲线提示，与低LAR 组比较，高LAR 组30 d 累计生存率更低，且差异有统计学意义（log-rank 检验，χ2=58.880，P＜0.01），见图2。

图2 脓毒性休克合并急性肾损伤高LAR 组与低LAR 组患者30 d 累积生存率KM 生存曲线比较

2.4 Cox 回归分析模型 单因素Cox 回归分析显示，高LAR 组30 d 全因死亡率的HR（95%CI）为1.845（1.570～2.169），提示LAR≥13.53 是脓毒性休克合并AKI 患者30 d 全因死亡率增加的危险因素。将死亡组和存活组基础资料比较分析中P＜0.10 的混杂因素进行校正，分析得出高LAR（≥13.53）是脓毒性休克合并AKI 患者30 d 全因死亡率增高的独立危险因素（HR=1.595，95%CI=1.340～1.897，P＜0.01），见表2。

表2 脓毒性休克合并急性肾损伤患者30 d 全因死亡率Cox 风险比例模型

脓毒症是由感染引起的临床综合征，表现为全身性炎症、多器官功能障碍等，治疗不及时可能会出现脓毒性休克，甚至危及生命[1]，当出现休克时，患者死亡率高达40%～50%[9]。AKI 是脓毒性休克的常见并发症，约占所有脓毒性休克患者的80%[10]。因此，准确预测脓毒性休克合并AKI 患者的预后有助于早期积极干预。

近年来，不少学者致力于研究脓毒性休克合并AKI 患者的早期预测因子。有研究[11]报道，血清胱抑素C 升高和白蛋白降低是儿童AKI 合并脓毒症患者预后不佳的危险因素。丁毅等[12]对老年脓毒性休克合并AKI 患者的危险因素分析发现，平均动脉压、基础肾小球滤过率、多器官功能衰竭评分均是住院期间病死率的独立危险因素。另有研究[13]表明，血清胱抑素C 和与血清肌酐结合可以准确和敏感地预测入院时的脓毒症AKI 患者，实现早期识别。由于涉及众多指标，且大多研究为单中心或小样本量研究，因此仍未得到确定可靠的预测指标。现阶段迫切需要具有良好预测能力且方便快捷的生物标志物帮助临床医师识别高危患者并做出治疗决策。

LDH 是一种参与无氧糖酵解的关键代谢酶，存在于机体所有组织细胞的胞质内，肾脏含量较高，LDH 与多种肿瘤疾病相关。Gu 和Yang[14]研究发现较高的血清LDH 水平（≥225 U/L）与胆囊癌患者的预后不良有关。同时，LDH 升高是胃癌、肝癌等肿瘤患者预后不良的独立危险因素[15-16]。但是LDH 作为单个指标的临床指导价值有限，需要联合其他指标才能更精准地进行病情评估。近年来，不少学者将LAR作为研究的突破口，探讨其在不同疾病中的作用。有报道[6，8]称，术前高LAR 是乳腺癌及结肠癌患者预后的独立预测指标。Komac 等[17]发现，LAR 可以作为一种有价值的炎症标志物来确定成人斯蒂尔病患者是否伴有器官受累，具有一定的早期识别作用。一项荟萃分析[18]显示，LAR 预测死亡率敏感性、特异性分别为71%和68%，受试者特征曲线下面积为0.74，具有较高的诊断价值，可预测脓毒症或脓毒性休克患者的死亡率，并可能有助于识别高危患者。同时，LAR 也是下呼吸道感染或需要重症监护的严重感染患者的独立危险因素[7，19]。本研究通过研究LAR 对MIMIC-Ⅳ数据库中所有符合要求的脓毒性休克合并AKI 成年患者的影响，最终得出，死亡组LAR 更高（P＜0.01）；
RCS 分析显示，LAR 与脓毒性休克合并AKI患者30 d 全因死亡风险整体呈非线性趋势关系（χ2=62.530，P＜0.01），即随着LAR 的升高，患者30 d 全因死亡风险随之升高。Kaplan-Meier 生存曲线提示，与低LAR 组比较，高LAR 组30 d 累计生存率更低，且差异有统计学意义（log-rank 检验，χ2=58.880，P＜0.01）；
多因素Cox 回归分析得出高LAR（≥13.53）是脓毒性休克合并AKI 患者30 d 全因死亡率增高的独立危险因素（HR=1.595，95%CI=1.340～1.897，P＜0.01）。该结论提示对于LAR≥13.53 的脓毒性休克伴AKI 患者，临床医师需提高警惕，尽早识别高危患者，并对其预后做出预判。

本研究具有一定的优势：首先，本研究首次提出了LAR 与脓毒性休克合并AKI 患者预后的相关性；
其次，本研究样本量较大，且数据来自真实世界，结果相对可靠，具有一定的临床指导意义。本研究的局限性：本研究为回顾性研究，存在不可避免的偏差，尽管我们调整了一些变量以确保结果尽可能准确；
其次，我们只研究患者入住ICU 后的第一个LAR值，没有跟踪LAR 的动态。因此，本研究结论需要更大样本量、多中心前瞻性研究来进行验证。

综上所述，入住ICU 时高LAR（≥13.53）是脓毒性休克合并AKI 患者30 d 全因死亡率增高的独立危险因素，但结论仍需更大样本量前瞻性研究来证实。

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