电化学诱导3-甲基吲哚二聚的研究

朱正，马世堂，李亚男

（安徽理工大学 化学工程学院，安徽淮南 232001）

含氮骨架广泛存在于天然产物、药物分子中[1]。如图1 所示，1 是四氢喹啉类生物碱家族中(-)-Angustureine；
2 是四氢喹啉类人类免疫缺陷病毒-1（HIV-1）逆转录酶的抑制剂活性分子，具有良好的抗HIV-1 活性；
3 是代表性的抗菌四氢喹啉类药物；
4 是代表性的抗寄生虫四氢喹啉类药物；
5 是代表性的抗癌四氢喹啉类药物；
6 是选择性雄激素受体调节剂的代表性四氢喹啉类药物[2]。由于四氢喹啉骨架的重要性，其合成方法也引起有机化学家的广泛兴趣，特别是由吲哚作为起始原料的合成方法。

图1 含四氢喹啉骨架的生物活性小分子

2005年，Sayre研究组利用辣根过氧化物酶（HRP）和H2O2在50%、pH=7 的磷酸盐缓冲的甲醇水溶液中氧化3-甲基吲哚，在氩气保护下，以30%的产率得到3-甲基吲哚的二聚产物（环氧二苯并萘啶化合物），如图2[3]。HRP 是从植物辣根的根部提取的一种利用过氧化氢可以氧化大多数有机物和无机物，以亚铁血红素为氧化还原中心的血红素酶。但是酶促反应需要特定的反应条件才能表现出其优秀的性能，对反应环境要求比较高，而且H2O2对水生生物有一定的毒性，不利于工业化的大规模使用[4-6]。

图2 辣根过氧化物酶催化合成环氧二苯并萘啶化合物

由于3-甲基吲哚二聚骨架的重要性，本研究团队希望通过一种更加绿色的策略实现其骨架的构建。有机电合成技术最近几年受到有机化学家的广泛关注，在反应过程中仅涉及电子的转移，可以代替氧化剂或还原剂的作用，同时也可以避免金属催化剂的使用，符合绿色化学发展的理念。

1.1 仪器与试剂

MR Hei-Standard 磁力搅拌器，海道尔夫仪器设备（上海）有限公司；

552-09 石墨棒电极、金属电极，天津市陆成工艺金属制造厂；
HY3005MT 华谊高精度直流稳压电源，广州市千仪汇电子有限公司；
ATR-001 型旋转蒸发器、SHB-HIS 循环水式多用真空泵，郑州华辰仪器有限公司；
DLSB-5/20 低温冷却循环泵，巩义市科瑞仪器有限公司；
JJBC型电子天平，深圳市博佳衡器有限公司；
Avance 400 MHz 型核磁共振仪，瑞士Bruker 公司；
TD-5000 单晶X 射线衍射仪，德国STOE 公司。

3-甲基吲哚、四丁基碘化铵、四丁基六氟磷酸铵、四丁基高氯酸铵、四丁基四氟硼酸铵，实验纯，上海皓鸿生物医药科技有限公司；
乙酸乙酯、石油醚、二氯甲烷、二甲基亚砜、乙醇、甲醇、乙腈、六氟异丙醇，分析纯，上海皓鸿生物医药科技有限公司；
无水硫酸钠，分析纯，国药集团化学试剂有限公司；
高氯酸锂，实验纯，上海阿拉丁生化科技股份有限公司。

1.2 环氧二苯并萘啶化合物的电合成

化合物Ⅱ（环氧二苯并萘啶化合物）为3-甲基吲哚二聚的产物，采用电催化的方法来合成（图3）。在不分开的电解槽中加入0.4 mmol 的底物I（3-甲基吲哚），0.2 mmol 四丁基高氯酸铵作为电解质，0.2当量的乙酸作为添加剂，8 mL 乙腈作为溶剂，磁力搅拌器充分搅拌5 min；
搅拌均匀后，以石墨片为阳极，铂片为阴极，以3 mA 恒定电流电解反应4 h。反应结束，关闭电源，用旋转蒸发仪旋去乙腈，加入6 mL 水，用5 mL 乙酸乙酯萃取三次，再用饱和NaCl 溶液反萃取，加入无水硫酸钠进行充分干燥，过滤，收集滤液，用旋转蒸发仪旋去有机溶剂，得到固体。用二氯甲烷溶解固体，湿法上样，使用硅胶柱柱层析法（石油醚/乙酸乙酯体积比=10 ∶1）分离，得到24.0 mg 白色固体Ⅱ。经测算，目标产物理想状态下完全转化的产量应为56.1 mg，用实际分离出的产量除以理想产量，计算出目标产物产率为43%。

图3 电氧化3-甲基吲哚合成环氧二苯并萘啶化合物

2.1 反应条件优化

反应条件优化过程及结果见表1。（1）在不分开的电解池中，室温加入0.4 mmol 的3-甲基吲哚（底物I），以高氯酸锂作为电解质、石墨棒为阳极、铂片为阴极，在室温下通入3 mA电流，溶剂分别选择乙腈、甲醇、六氟异丙醇，其中只有以乙腈为溶剂时，能得到10%的目标产物，由此可见，目前最优的反应溶剂为乙腈。（2）在优化好溶剂的基础之上，在反应体系中分别加入四丁基高氯酸锂、四丁基溴化铵、四丁基六氟磷酸铵作为电解质，发现以四丁基高氯酸铵作为电解质时，该电合成反应有20%的产率，而其余电解质都只检测到微量的目标产物。（3）在优化好溶剂、电解质的基础上，考虑到添加剂可能会对该反应的产率有积极影响，向反应体系分别加入0.2 当量的磷酸二苯酯和乙酸，其中在乙酸作为添加剂时，以36%的产率得到二聚的产物。（4）基于以上条件，筛选了镍电极、铁电极、石墨片电极，发现石墨片作为阳极，铂片作为阴极，反应情况较好，以40%的产率得到目标产物。（5）进一步地，分别在室温下以3 mA、5 mA、7 mA 进行恒定电流电解，发现随着反应电流的提高，产率有所降低，因此实验选择3 mA作为电解电流。（6）最后，在氮气保护和充氧气的情况下进行该反应，发现在氮气保护下目标产物的产率可以达到43%。

综上所述，本反应的优化反应条件为在不分开的电解槽中加入0.4 mmol 的底物I（3-甲基吲哚），0.2 mmol 四丁基高氯酸铵作为电解质，0.2 当量的乙酸作为添加剂，8 mL 乙腈作为溶剂，以石墨片为阳极，铂片为阴极，以3 mA 恒定电流，在氮气保护下电解4 h。

2.2 目标产物Ⅱ的结构解析

如图4 和图5 所示，综合利用核磁共振氢谱1H-NMR、核磁共振碳谱13C-NMR 和X 射线晶体衍射来确定目标产物的结构。数据解析结果表明，实验测得数据与目标化合物的结构相匹配，所得产物Ⅱ即为3-甲基吲哚二聚的产物。

图5 目标产物Ⅱ的单晶结构

化合物Ⅱ（环氧二苯并萘啶化合物）的结构数据。（1）1H-NMR （400 MHz， DMSO-d6）δ：7.19（d，J=5.2 Hz，1H），7.01（t，J=4.8 Hz，1H），6.89（d，J=2.8 Hz，1H），6.67（t，J=4.8 Hz，1H），6.50（d，J=5.2 Hz，1H），6.50（d，J=5.2 Hz，1H），4.77（d，J=2.8 Hz，1H），1.16（s，3H）。（2）13C-NMR（100 MHz，DMSO-d6）δ：143.0，128.4，127.8，126.5，118.2，114.3，95.2，42.9，13.4.

本文报道了一种利用电催化合成3-甲基吲哚二聚物的方法。在不加氧化剂和金属催化剂的条件下，仅利用电子的转移，实现了3-甲基吲哚的自身偶联反应，绿色地合成环氧二苯并萘啶化合物。该反应避免了化学计量的氧化剂和过渡金属催化剂的使用，廉价易得的反应原料使得该反应可以在更温和的条件下进行，为四氢喹啉骨架的构建提供了一种绿色可靠的方法。

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