临床药师参与1例新型抗肿瘤药物洛拉替尼致血脂异常的药学实践

李杨，梁灿华，蒙光义，王广钊，冯紫薇（玉林市第一人民医院药学部，广西 玉林 537000）

肺癌是全球死亡率第一的癌症[1]，也是我国发病率和死亡率最高的肿瘤。肺癌中80%～85%为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）[2]，69%的NSCLC患者携带可靶向的基因突变，其中间变形淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因是排名第二的肿瘤驱动基因，占3%～7%[3]。洛拉替尼是第三代ALK-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），其大环分子结构设计，使其对第一、二代ALKTKI药物治疗期间出现的耐药突变仍具有广谱且高效的活性[4]。高脂血症是洛拉替尼治疗时最常见的药物不良反应之一，中国患者的发生率超过90%[4-6]。在抗肿瘤治疗中，除洛拉替尼外，来曲唑、他莫昔芬、比卡鲁胺、卡培他滨、帕博利珠单抗等多种常用药物都有可能引起血脂异常[7]。心血管事件死亡逐渐成为肿瘤患者的主要死亡原因。除此之外，血脂异常还会诱发肿瘤恶病质，增加肿瘤侵袭、转移风险。因此，在肿瘤治疗过程中应密切监测患者血脂水平，避免药物相关性血脂异常，降低心血管事件发生率，提高肿瘤患者预后。本文通过分析1例洛拉替尼相关性高脂血症，旨在探讨临床药师在药物相关性血脂异常诊治中的作用，并为临床药师在此类疾病中的工作内容提供参考。

患者，女，28岁，2022年1月10日因“确诊肺腺癌1年余”，返院治疗。患者2020年8月21日因“咳嗽、咳痰伴午后低热2周，发现左肺占位2 d”首次就诊我院，诊断为肺腺癌[左肺下叶（ⅣB期）]；
① 双肺转移；
② 多发淋巴结转移（右颈部、左肺门、纵隔）；
③ 胸膜转移（左侧）；
④ 多发脑转移；
⑤ 全身多发骨转移。免疫组化提示ALK-D5F3（＋），遂于2020年8月27日开始予阿帕替尼0.25 g qd联合阿来替尼600 mg bid治疗，治疗期间疗效评价部分缓解（PR）。2021年3月10日复查CT及MRI，疗效评价疾病进展（PD）。再次行病理活检，ALK基因检测结果：p.L1171T Exon 22 0.05%，ALK-EML4基因重排0.07%，EML4-ALK基因重排 0.04%，恩沙替尼、塞瑞替尼、Brigatinib、洛拉替尼治疗敏感，阿来替尼、克唑替尼治疗耐药。由于药物可及性原因，患者口服洛拉替尼100 mg qd治疗。

2021年3月6日患者入院复查，血脂提示：三酰甘油（TG）1.91 mmol·L－1（参考值0.56～1.71 mmol·L－1），总胆固醇（TC）4.33 mmol·L－1（参考值3.6～5.67 mmol·L－1），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）1.05 mmol·L－1（参考值0.8～1.98 mmol·L－1），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）2.52 mmol·L－1（参考值＜3.13 mmol·L－1），极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）0.76 mmol·L－1（参考值0.21～0.78 mmol·L－1），无明显异常，且无其他不适。5月6日患者服用一个疗程洛拉替尼后再次入院复查，血脂提示：TG 5.02 mmol·L－1↑，TC 11.8 mmol·L－1↑，HDL-C 2.1 mmol·L－1↑，LDL-C 7.26 mmol·L－1↑，VLDL-C 2.44 mmol·L－1↑，腹部彩超提示脂肪肝，无特殊不适。对患者进行饮食、运动等教育，其余无特殊处理。8月26日患者服用约两个疗程洛拉替尼后再次入院复查，血脂检查提示TG 8.95 mmol·L－1↑，TC 12.04 mmol·L－1↑，HDL-C 0.86 mmol·L－1，LDL-C 7.33 mmol·L－1↑，VLDL-C 4.05 mmol·L－1↑，腹部彩超提示脂肪肝。患者平素身体健康，无高血脂病史，结合患者疾病情况、饮食情况及用药史，临床药师查阅文献后分析为洛拉替尼引起的血脂异常，建议予瑞舒伐他汀钙片10 mg qd降脂治疗，医师采纳该意见。2022年1月患者复查血脂，各项指标均恢复到正常范围。

2020年8月27日患者诊断左肺下叶腺癌（ⅣB期）ALK基因突变型，既往使用抗肿瘤方案：阿帕替尼（0.25 g qd po）联合阿来替尼（600 mg bid po）治疗后疾病进展。2021年3月10日再次行活检，根据病理基因检测结果选择敏感药物洛拉替尼（100 mg qd po）治疗。2021年5月6日入院复查血脂提示异常，腹部彩超提示脂肪肝，当时仅做口头宣教，未予特殊处理；
8月26日患者再次入院复查，血脂异常加重，腹部彩超提示脂肪肝。入院后嘱继续洛拉替尼治疗，予瑞舒伐他汀钙片（10 mg qd po）降脂处理，并予瑞舒伐他汀出院带药长期服用；
2022年1月复查血脂各项均恢复到正常范围，评估肿瘤控制尚可。

3.1 洛拉替尼致高脂血症的分析

患者因肺恶性肿瘤使用洛拉替尼，既往无高血压、高血脂病史及相关家族史，初次入院查血常规、肝肾功能、血脂等均正常，使用洛拉替尼约1月余后出现血脂异常，腹部B超提示脂肪肝，予瑞舒伐他汀钙降脂处理后血脂恢复正常。排除其他疾病原因，考虑该患者可能为药源性高脂血症。由于该患者仅长期服用洛拉替尼一种药物，并且相关资料提示洛拉替尼可能会引起血脂异常，因此，将造成血脂异常的可疑药物锁定为洛拉替尼。采用Naranjo等[8]提出的药物不良反应概率量表评估疑似药物与不良反应之间的关联性。因肿瘤患者的特殊性，对于停药试验、再激发试验或安慰剂试验的确认往往受到肿瘤进展速度及伦理学等方面的制约，难以作出判断[9]。此外，我院尚未开展洛拉替尼血药浓度的监测，因此对于此项标准评定为未知。虽然肿瘤本身因素可导致患者体内物质代谢发生明显变化，主要改变为VLDL-C、TG升高[10]，但该患者血脂异常的发生时间与罹患肿瘤时间无相关性，故在“其他原因是否也可引起该不良反应”此项标准中，仍评价为否。综上，对该患者洛拉替尼致高脂血症因果关联性得分为6分，评定为“很可能有关”，见表1。洛拉替尼的使用与本例患者血脂异常之间的关联性强，有客观证据或定量检测结果支持，应引起临床高度重视。按照常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0版，评估该患者血脂异常不良反应分级为3级[11]。

表1 洛拉替尼引起患者血脂异常的Naranjo评估结果

洛拉替尼引起高脂血症的机制仍并不明确。少量的研究认为，长期服用洛拉替尼可能导致微小病变肾病等慢性肾损伤，从而导致肝脏合成脂蛋白增加，周围循环中脂蛋白分解减少，继发高脂血症[12-13]。洛拉替尼相关的高胆固醇血症和高三酰甘油血症发生中位时间均为15 d，持续时间分别为451 d和427 d[14]。在洛拉替尼治疗NSCLC的Ⅱ期临床试验中，高胆固醇血症的发生率为81%，高三酰甘油血症的发生率为60%[15]。Shaw等[4]对洛拉替尼的Ⅲ期临床研究中也显示，洛拉替尼引起任何级别高胆固醇血症的发生率为70%，高三酰甘油血症的发生率为64%，3～4级不良反应中最常见的是高三酰甘油血症和高胆固醇血症，发生率分别为20%、17%。此外，一项分析洛拉替尼在亚洲与非亚洲人群中疗效和安全性差异的研究显示，亚洲和非亚洲患者中最常见的任何级别的治疗相关的不良事件为高胆固醇血症（83.3%vs83.9%）、高三酰甘油血症（75.9%vs57.1%）发生率相似[16]。虽然洛拉替尼引起血脂异常的发生率高，但缺乏相关个案报道，仅收集到1例相关报道，该病例为一名63岁肺腺癌女性，接受洛拉替尼后出现明显的高脂血症，使用阿托伐他汀钙、依折麦布治疗后血脂得到控制[12]。

3.2 洛拉替尼致高脂血症的管理

洛拉替尼所致的高脂血症是常见的不良反应，大多为1级或2级，多数是无症状的[17]。但长期的高血脂状态不仅会诱发多种心血管疾病，还与肿瘤的发生发展、转移等密切相关[18]。异常的脂质代谢使得脂类合成增强，为肿瘤细胞恶性增殖提供适宜的微环境。因此对洛拉替尼引起高脂血症的管理工作十分重要。

洛拉替尼的抗肿瘤治疗与其所致的高脂血症的降脂治疗可以是并行的，降脂治疗的目标是保障抗肿瘤治疗的有效进行。洛拉替尼相关不良反应的管理研究中指出，应按照高脂血症发生的严重程度给予相应处理[10]，见表2。轻中重度高脂血症可以通过有效的血脂管理，避免调整洛拉替尼的用量。而对于危及生命的，建议暂停使用洛拉替尼，直至胆固醇降至≤400 mg·dL－1和TG降至≤500 mg·dL－1（≤2级）。

表2 洛拉替尼相关高脂血症的剂量调整(按严重程度)

临床上供选的降脂药物包括两大类。一类以降低TG为主：贝特类、烟酸、鱼油；
另一类以降低胆固醇为主：他汀类、胆固醇吸收剂。选择他汀类药物时应重点关注药物相互作用，洛拉替尼的口服有效性主要受到CYP3A4活性的显著影响[19-20]，而他汀类药物中阿托伐他汀、辛伐他汀主要经CYP450酶代谢，而普伐他汀不通过CYP450酶代谢，瑞舒伐他汀有10%经CYP450代谢，与其他药物相互作用相对少见。因此，初始治疗应优先选择普伐他汀、瑞舒伐他汀等预估与洛拉替尼相互作用较小的药物。若单纯使用他汀类药物治疗不佳，可在他汀类药物的基础上加用非诺贝特、依折麦布、鱼油或烟酸[21]，其中参与非诺贝特代谢的CYP450酶较少，可优先选择[22]；
其次，除了要注意洛拉替尼和降脂药物的相互作用，也要注意降脂药物之间的相互作用，有研究显示吉非贝齐会增加辛伐他汀的浓度及其不良反应，应避免联合使用[23-24]；
非诺贝特和辛伐他汀联合使用也有增加横纹肌溶解症发生风险的理论基础，但是否能转化为临床风险仍缺乏证据[25]。在关注药物相互作用的同时也要重视患者的个体化用药，根据肝肾功能选择药物、调整剂量。根据说明书，对于1～3期慢性肾功能不全的患者，辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀无需调整剂量，对于4期慢性肾功能不全的患者，阿托伐他汀无需减量，辛伐他汀需减量且慎用，瑞舒伐他汀禁用[26]。针对肝功能不全的患者，应尽可能选择瑞舒伐他汀、普伐他汀等水溶性且经肝脏代谢少的降脂药物。本例患者肝肾功能无异常，但考虑肿瘤肝内多发转移且合并脂肪肝，为减少肝脏负担建议优先选用瑞舒伐他汀，临床医师同意并采纳该意见，予每日口服10 mg瑞舒伐他汀钙片。

除给予口服降脂药物的建议外，临床药师还对患者进行了健康生活的教育。包括建议患者减少脂肪和胆固醇摄入，均衡营养；
适当运动；
避免烟酒；
同时强调高脂血症可能会导致动脉粥样硬化、急性胰腺炎等危及生命疾病的风险。

3.3 瑞舒伐他汀钙降脂的药物监护

3.3.1 瑞舒伐他汀给药剂量的药学监护 该患者为年轻女性，其肝肾功能指标基本正常。临床药师指导患者可按正常剂量服用瑞舒伐他汀钙片（10 mg qd po）降脂治疗，同时教育患者瑞舒伐他汀钙可在一日中任意时间服用，且不受食物的影响。轻中度肾功能不全患者无需调整剂量，重度肾功能患者禁用，活动性肝病患者禁用。临床药师分析病史，患者自发病以来肝肾功能均无异常，因此暂时不需调整瑞舒伐他汀钙剂量，但后续应密切监测肝肾功能以便及时调整用药。临床医师和患者接受了此建议，患者每日定时服用瑞舒伐他汀钙片10 mg进行降脂治疗。

3.3.2 瑞舒伐他汀钙不良反应的药学监护 瑞舒伐他汀在临床应用中已充分证实其安全性，是降脂治疗的重要药物之一。但该药所致的不良反应也不容忽视，常见的不良反应累及肝脏系统、骨骼和肌肉系统、神经系统、内分泌系统、生殖系统等。其中肝脏系统的不良反应发生率约为37.50%，主要表现为肝损伤、肝毒性、梗阻性黄疸等；
骨骼肌和肌肉系统的不良反应发生率为21.43%，临床表现为横纹肌溶解、肌炎等[27]。因此，临床药师建议患者服用瑞舒伐他汀钙片期间，需要定期检测肝脏转氨酶、肌酸激酶等指标，当指标出现异常或出现不明原因的乏力、食欲减退、肌肉酸痛、血尿等症状时应及时咨询医师或药师，指导后续药物的治疗。值得注意的是，该患者为育龄期女性，在用药教育时需特别提醒瑞舒伐他汀具有一定的生殖毒性，禁止用于孕妇及哺乳期妇女，因此有可能怀孕的妇女应当采取适当的避孕措施。药师为该患者制订了全面的用药教育，整个治疗过程中，患者未出现瑞舒伐他汀相关的不良反应。

本例为1例ALK阳性的肺腺癌患者，使用新型抗肿瘤药物洛拉替尼治疗后出现血脂异常，临床药师通过查阅相关文献和指南，结合患者个体情况提出继续使用洛拉替尼治疗，加用瑞舒伐他汀钙降脂治疗的建议，并制订了全面的瑞舒伐他汀用药教育，临床医师及患者采纳该建议。肿瘤患者药学监护的内容通常比较繁杂，难以抓住重点。临床药师结合肿瘤患者特征，以肿瘤药物不良反应为切入点开展工作，为患者提供优质的药学服务。此外，临床药师还需利用专业的药学知识，从药效学、药动学等方面协助医师诊治药物不良反应，共同探讨个体化的药物选择，综合评价治疗方案，从而全方位提高肿瘤患者的治疗效果。

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