肿瘤驱动基因与静脉血栓栓塞关系研究进展

熊明秀，张静

作者单位：1.610054 四川省成都市，电子科技大学医学院 2.610072 四川省成都市，四川省医学科学院·四川省人民医院呼吸与危重症医学科

静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）是恶性肿瘤最常见的并发症之一，已成为肿瘤患者死亡的第二大原因［1］，主要包括深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺动脉血栓栓塞（pulmonary thromboembolism，PTE）。研究报道，肿瘤相关VTE发生率为4%～20%［2-6］，且恶性肿瘤可使VTE的发生风险升高4～7倍［7］。因此，肿瘤相关VTE风险评估及防治策略已引起临床广泛关注。近年随着基因二代测序技术发展，肿瘤驱动基因检测成为可能，其可以指导肿瘤治疗方案的制定，并参与VTE的发生发展。基于此，本文主要综述了肿瘤驱动基因与VTE关系的研究进展，以期为肿瘤相关VTE的预防和治疗提供新思路。

研究表明，肿瘤驱动基因与VTE的发生相关，但具体机制尚不明确［8］。与非癌症相关性血栓形成（cancer-associated thrombosis，CAT）的机制不同，CAT除具备经典的Virchow血栓形成三要素（即血流瘀滞、血管内皮损伤和血液高凝状态）外，癌细胞还可以发挥直接促血栓形成作用，其增殖基因可诱导多种物质生成，如促凝剂、纤溶剂、促炎细胞因子和促血管生成细胞因子等，进而激活凝血系统，导致血栓形成［9］。其中肿瘤细胞直接产生的组织因子（tissue factor，TF）可触发CAT凝血反应，其与凝血因子Ⅶa结合后可激活凝血因子Ⅸ和凝血因子Ⅹ，而凝血因子Ⅹa与凝血因子Ⅱ可形成凝血酶；
起始阶段，凝血酶的生成尚不足以形成广泛的凝块，但可刺激和放大凝血级联反应，进一步激活血小板并诱导蛋白酶激活受体介导的信号传导，从而促使血栓形成［8］。

研究表明，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变与TF表达高度相关，其介导TF表达主要依赖激活蛋白1（activator protein 1，AP-1）的转录活性，并与c-Jun氨基末端激酶和JunD原癌基因的激活有关，同时受PI3K和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/细胞外调节蛋白激酶信号通路的调控［10］。此外，EGFR基因突变还能促进内皮细胞分化和增殖，包括刺激生长因子〔如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）〕的产生。VEGF作为表达TF的趋化因子，可在凝血状态下导致血栓形成［11］。间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因重排可能通过其下游信号通路PI3K/蛋白激酶B或CD30激活NF-κB信号通路，增强TF促凝活性，进一步增加VTE发生风险［12］。c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶（ROS proto-oncogene 1，receptor tyrosine kinase，ROS1）基因突变的肺腺癌通常呈固体状生长，其具有细胞外黏液和印戒细胞的黏液特征，含有丰富的黏蛋白，而黏蛋白可连接L-选择素，最终导致全身血小板被激活并发生聚集［13-14］。研究表明，鼠类肉瘤病毒癌基因（kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS）通过MAPK和PI3K两条信号通路参与TF的调控，其不仅影响细胞膜TF的水平和活性，还影响肿瘤细胞进入循环后脱落的微泡表面的TF水平和活性，进而参与血栓形成［15］。综上，EGFR基因、ALK基因、ROS1基因及KRAS是与VTE相关的主要肿瘤驱动基因。

2.1 EGFR基因

EGFR是酪氨酸蛋白激酶ErbB受体家族成员之一，在大多数人类细胞中均有表达，EGFR基因在亚洲非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者中的突变率约为47.9%［16］。EGFR基因突变除了经典的19号外显子缺失、21号外显子L858R点突变及20号外显子插入突变外，还存在胞外区基因突变［17］。目前，关于EGFR基因突变与VTE关系的研究结果仍存在分歧。WANG等［18］研究结果显示，VTE组EGFR基因突变发生率高于非VTE组（60.66%比33.4%，P=0.002）。ROOPKUMAR等［19］研究结果显示，随访6个月，伴有EGFR基因突变的NSCLC患者累积VTE发生率为8.8%〔95%CI（4.4%～13.2%）〕，与EGFR野生型NSCLC患者的9.2%〔95%CI（5.4%～12.9%）〕相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。XIONG等［20］研究表明，EGFR基因突变不是NSCLC患者发生肺栓塞的独立影响因素（P＞0.05）。KAYE等［21］研究表明，EGFR基因扩增与胶质母细胞瘤患者发生VTE风险无关（P=0.200），但该研究年龄亚组分析结果显示，在＞60岁的胶质母细胞瘤患者中，EGFR基因扩增与其VTE发生风险呈负相关（P=0.048），提示EGFR基因突变可能是肿瘤相关VTE的保护因素。上述研究结果存在差异可能与多种因素有关，如EGFR基因突变位点不同；
此外，上述研究多局限于单个突变基因，且多为回顾性研究，可能存在偏倚。

2.2 ALK基因

ALK是一种融合型蛋白酪氨酸激酶，研究报道，NSCLC患者ALK基因重排发生率为3%～7%［22-23］。ALK基因重排可增加TF促凝活性，进而影响血栓形成。多项针对欧美国家人群的研究表明，与非ALK基因重排的NSCLC患者相比，ALK基因重排的NSCLC患者继发VTE的风险升高3～5倍［19，24-26］。其中在AL-SAMKARI等［26］研究中，尽管ALK基因重排的NSCLC患者较非ALK基因重排的NSCLC患者平均年龄小20岁，但其继发VTE的风险仍然很高。一项针对亚洲人群的前瞻性研究结果显示，ALK基因重排、非ALK基因重排的NSCLC患者6个月后累积VTE发生率分别为26.9%、9.2%，1年后累积VTE发生率分别为26.9%、9.7%［12］。上述研究均表明，ALK基因重排可增加VTE发生风险。但另一项针对亚洲NSCLC患者的大型研究表明，ALK基因重排与NSCLC患者发生VTE风险无相关性［27］。分析上述研究结果不同的原因可能与研究人群不同、肿瘤异质性、样本量不同有关，故ALK基因重排与VTE的关系仍需大型前瞻性研究进一步证实。

2.3 ROS1基因

ROS1基因是一种致癌基因。研究表明，约2%的NSCLC患者存在ROS1基因重排，且ROS1基因重排与VTE发生风险升高有关［28］。多项研究表明，发生ROS1基因突变的NSCLC患者VTE发生率较未发生ROS1基因突变的NSCLC患者高3～5倍［13，29］。但XIONG等［20］研究报道，ROS1基因突变与NSCLC患者发生PTE无明显相关性。分析上述研究结果存在差异的原因可能与研究类型为回顾性研究、检查手段存在局限性有关。在XIONG等［20］研究中，PTE的确诊方法为肺动脉CT血管造影（CT pulmonary angiography，CTPA），但CTPA无法诊断肺动脉亚段以下的栓塞。因此，ROS1基因突变与VTE的关系仍需要高质量研究进一步证实。

2.4 KRAS基因

KRAS基因可编码一种小GTP酶，研究表明，结肠癌患者KRAS基因突变发生率为22%～44%［30］。在中国，NSCLC患者KRAS基因突变发生率约为10%［31］。CORRALESRODRIGUEZ等［32］研究表明，伴有KRAS基因突变的NSCLC患者VTE发生风险升高（OR=2.67，P＜0.05）。ADES等［33］研究结果显示，KRAS基因突变转移性结直肠癌患者VTE发生率为32.3%，而KRAS野生型的转移性结直肠癌患者VTE发生率为17.8%（OR=2.21）。但ORTEGA MORÁN等［34］研究结果显示，KRAS野生型与KRAS基因突变结肠癌患者VTE发生率比较，差异无统计学意义（OR=0.77，P=0.572）；
ABUFARHANEH等［35］研究结果亦表明，野生型KRAS与KRAS基因突变肺癌及结肠癌患者VTE发生率比较，差异无统计学意义（RR=1.31，P=0.285）。虽然KRAS基因突变是结肠癌和肺癌等的常见基因突变类型之一，但目前仅相对较少的临床试验或观察性研究提供了KRAS基因突变增加VTE发生风险的证据，故KRAS基因突变与VTE的关系仍需进一步研究证实。

Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）基因突变主要发生于骨髓增生性肿瘤。研究表明，JAK2V617F突变的骨髓增生性肿瘤患者VTE发生率明显升高［36-37］，其具体机制尚不清楚，但抑制JAK2V617F突变后，深静脉狭窄模型小鼠的血栓形成减少［38］。异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）基因突变常见于原发性脑瘤。LEIVA等［4］研究表明，IDH基因突变是VTE的保护因素。LOW等［39］研究表明，与IDH野生型高级别胶质瘤患者相比，IDH基因突变高级别胶质瘤患者VTE发生风险降低79%。在胶质母细胞瘤患者中，磷酸酯酶与张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）基因缺失可导致TF表达增加和血栓形成［11］。KAPTEIJN等［40］研究发现，细胞周期素依赖性激酶抑制因子2A（cyclin dependent kinase inhibitor 2A，CDKN2A）基因缺失胶质母细胞瘤患者随访12个月VTE发生风险较CDKN2A野生型胶质母细胞瘤患者升高〔HR=2.53，95%CI（1.12～5.73），P=0.026〕。XIONG等［20］研究结果显示，程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）基因突变可增加NLCLC患者PTE发生率（OR=1.798，P＜0.001）。ORTEGA MORÁN等［34］研究发现，鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B，BRAF）基因与结肠癌患者VTE发生风险无关系（OR=1.88，P=0.278），但在BRAF基因突变患者中VTE发病率较高（28.6%），故两者关系有待进一步研究证实。DUMBAR等［41］研究发现，间质-上皮细胞转化因子（mesenchymal-epithelial transition factor，MET）基因突变与实体瘤VTE发生风险升高相关（HR=1.83，P=0.09）。

综上，随着对肿瘤基因突变的不断探索，与VTE相关的其他肿瘤驱动基因被逐渐发现，包括JAK2、IDH、PTEN、CDKN2A、PD-L1、BRAF、MET基因等，但其与VTE的关系及具体机制仍需要更多研究进一步证实。

不同肿瘤驱动基因突变的肿瘤患者VTE发生率存在差异。一项队列研究表明，累积VTE发生率最高的NSCLC患者为ALK基因突变者〔43.5%（20/46）〕，其次为EGFR基因突变者〔21.2%（35/165）〕、EGFR野生型患者〔17.2%（43/250）〕［19］。NG等［29］研究发现，与EGFR基因突变和KRAS基因突变NSCLC患者相比，ROS1基因突变NSCLC患者血栓事件发生风险明显升高（OR值分别为3.36、1.86，P值分别为＜0.001、0.025），ALK基因突变NSCLC患者与ROS1基因突变NSCLC患者血栓事件发生风险比较，差异无统计学意义（OR=1.45，P=0.229）。WANG等［42］研究表明，ALK基因突变肺癌患者较EGFR基因突变肺癌患者VTE发生率更高（HR=1.96，P=0.02）。LIU等［43］研究结果显示，与EGFR基因突变（12%）、KRAS基因突变（25%）和野生型（14%）NSCLC患者相比，ROS1基因突变（41%）和ALK基因突变（30%）NSCLC患者血栓形成风险更高。上述研究表明，ROS1基因及ALK基因突变NSCLC患者VTE发生率高于EGFR基因突变、KRAS基因突变NSCLC患者，但ROS1基因突变与ALK基因突变NSCLC患者VTE发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

综上所述，肿瘤驱动基因促进VTE发生的机制尚未完全阐明。IDH基因突变可能是肿瘤相关VTE的保护因素，而EGFR、ALK、ROS1、KRAS基因突变可能是肿瘤相关VTE的危险因素，但上述基因突变与VTE的关系尚存争议。此外，JAK2、PTEN、CDKN2A、PD-L1、BRAF、MET基因也可能是肿瘤相关VTE的危险因素，见表1。故不同肿瘤驱动基因突变对VTE的影响仍需要大量前瞻性、大样本量、多中心研究进一步证实。近年随着精准医疗不断推进，采用精准基因靶向预防或能使更多肿瘤驱动基因阳性NSCLC患者获益，而将肿瘤驱动基因纳入肿瘤相关VTE风险评估模型也可能是今后的研究方向。

表1 不同肿瘤驱动基因与VTE的关系研究Table 1 Study on the relationship between different tumor driver genes and VTE

作者贡献：熊明秀进行文章的构思与设计，文献/资料收集、整理；
张静进行文章的可行性分析，负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理；
熊明秀、张静撰写、修订论文。

本文无利益冲突。

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