慢性乙型肝炎相关肝癌风险评估模型的研究新进展

康娅 马金鑫 戴光荣

据全球癌症数据统计2020年我国新增肝癌患者41万例,死亡39.1万例,发病率和病死率分别居我国恶性肿瘤的第4位和第2位[1],相对应的早期诊断率仅为33%[2],5年生存率仅为 15%[3]。我国肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)发生的主要原因是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染,占比高达86%[4]。研究表明,抗病毒药物可以抑制HBV-DNA的复制获得病毒学应答,降低HCC的发生风险,但仍有相当高比例的患者进展为肝癌[5,6]。因此,对HBV患者进行HCC危险分层,识别肝癌高危人群成为近些年研究热点。为此,国内外学者制订了许多HCC预测模型, 如GAG-HCC预测模型[7]、CU-HCC模型[8]、LSM-HCC模型[9]、REACH-B模型[10],上述模型主要是针对未接受抗病毒治疗的HBV感染者所建立,所以大多纳入了HBV-DNA水平这一参数,但在广泛接受抗病毒治疗的今天,应谨慎应用血清HBV-DNA水平[11]。近些年,学者们对上述模型进行了完善,提出了适应于抗病毒治疗的肝癌预测模型,本文就近几年肝癌预测模型进行综述。

2015年韩国学者提出了mREACH-B 模型,主要包含年龄、性别、ALT、HBeAg、肝脏硬度测定值(LSM)5个参数,总计16分,预测1、3、5、7年的累计发生率分别为1.1%、5.2%、8.7%、11.4%[11]。在接受抗病毒治疗的患者中(n=5848),与其他预测模型相比,mREACH-B评分在3年和5年时对HCC发展具有更好的预后表现,其受试者曲线下面积(AUC)高达(0.828/0.806),显著高于LSM-HCC(0.777/0.759)、GAG-HCC(0.751/0.757)、REACH-B(0.717/0.699)、CU-HCC(0.698/0.700)。然而,在未接受抗病毒治疗的患者(n=5460)中,其预后表现与其他预测模型相当[11]。

该模型使用LSM代替HBV-DNA,在抗病毒治疗获得免疫应答的患者中具有更好的预测价值。mREACH-B模型在一项多中心研究中得到了验证,3年和5年的AUC分别是0.824、0.750,准确性优于或相似于PAGE-B模型、REACH-B模型和LSM-HCC模型[12]。

以往模型主要是基于亚洲人群,因此有欧洲学者基于口服抗病毒药物治疗的高加索人提出了PAGE-B模型,主要包括年龄、性别和血小板计数3个参数,总计25分,在推导数据集(n=1325,C指数=0.82),肝硬化的增加并没有显著改善区分(C指数=0.84);在验证数据集(n=490),PAGE-B评分的可预测性相似(C指数=0.82)[13]。PAGE-B的最佳临界值10,其阴性预测值可达100%,PAGE-B≤9、PAGE-B 10～17、PAGE-B≥18患者的5年累计HCC发病率在推导数据及验证数据中分别为0%/0%、3%/4%、17%/16%[13]。有韩国学者对亚洲慢性乙型肝炎(CHB)患者抗病毒治疗中对PAGE-B模型进行了验证,PAGE-B模型在3年和5年的AUC分别为0.777、0.799。研究表明,PAGE-B适用于接受恩替卡韦(ETV)或替诺福韦(TDF)治疗的亚洲CHB患者,PAGE-B显示出与GAG-HCC和CU-HCC相似的预测性能[14]。

PAGE-B模型在高加索慢性HBV人群中表现良好,那么是否适用于亚洲人还有待验证。2018年韩国学者对PAGE-B模型在亚洲人群中进行了验证,并提出了mPAGE-B模型,包含年龄、性别、血小板计数和白蛋白水平4个因素,共计21分,预测肝癌5年发展的最佳临界值为13,其灵敏度、特异度分别为72.4% 、69.2%,阳性预测值18.4%,阴性预测值96.3%,在预测组和验证组中AUC高达分别为0.82和0.81[15]。在推导和验证数据集中,5年累计HCC发病率分别为6.5%和7.2%。在验证集中,mPAGE-B 在5年内的 AUC 为 0.82,显著高于PAGE-B、THRI、CU-HCC、GAG-HCC、REACH-B(0.72、0.73、0.70、0.71、0.61),显然mPAGE-B评分显示出更好的预测性能[15]。之后有学者对PAGE-B和mPAGE-B评分再次进行了验证,PAGE-B和mPAGE-B评分的AUC 分别为0.77和0.80。通过 PAGE-B 或 mPAGE-B 评分归为低风险组的患者,肝癌年发病率<0.2% ,阴性预测值为 99.5%,这意味着低风险患者以免于肝癌的监测[16]。

2018年中国台湾学者基于我国HBV感染及治疗现状,提出了适于我国慢性HBV感染者的肝癌风险预测模型(即CAMD模型),该模型在中国香港患者中得到了验证,总计纳入了肝硬化、年龄、男性和糖尿病4个参数,总分19分,<8分和>13分表明患者具有明显的低风险和高风险[17]。在治疗的第1年、第2年和第3年,发展队列中HCC的C指数分别为0.83、0.82和0.82。在验证队列中,前3年的C指数分别为0.74、0.75和0.75,外推的第4年和第5年分别为0.76、0.76。韩国研究者对CAMD评分进行再验证,CAMD模型的AUC为0.790,高于mPAGE-B(0.769)和PAGE-B(0．760)[18]。

2020年有希腊学者提出,CHB患者即使经过5年的口服治疗,仍可能发生HCC,在对原PAGE-B患者进行随访时发现,有3/1427(2.3%)患者被诊断为HCC,8年、10年和12年的累计发病率分别为2.4%、3.2%和3.8%[19]。据此,提出了基于第5年时的年龄、基线肝硬化和LSM的CAGE-B评分(C指数=0．814),以及仅基于第5年时的年龄和LSM的SAGE-B评分(C指数=0．809),这两种评分均为低风险组HCC发展提供了100%的阴性预测值[19]。

REAL-B模型是基于亚洲和美国的研究中心接受抗病毒药物治疗的患者所建立,该模型由年龄、男性、肝硬化、糖尿病、饮酒史、血小板和AFP值7个因素组成,总分13分,3、5、10年的AUC分别为0.81、0.80、0.80,REAL-B模型预测性能优于PAGE-B、CAMD、mPAGE-B。该研究认为低分险患者仍应该进行每年1次的肝癌检测[20]。

不同原因导致的肝硬化是原发性肝癌的主要危险因素,基于此,有学者提出了主要适用于肝硬化人群的THRI模型(toronto HCC risk index,THRI ),主要包含年龄、性别、病因和血小板与HCC相关,总计366分,分为低危组(<120分)、中危组(120～240分)、高危组(>240分),相对应的5/10年HCC累计发病率为1.2%/2.7%、4.4%/9.8%、15.4%/32.1%[21]。同时对原发性胆汁性肝硬化、乙型肝炎病毒性肝炎和丙型肝炎病毒性肝硬化患者队列进行了外部验证,在验证和推导队列中具有相似的预测能力(C指数=0.77)[22]。有瑞典学者对THRI模型进行了验证,研究表明THRI可区分HCC发展的低风险和高风险,然而由于低风险组相对较小(5.3%),THRI的临床适用性可能有限[22]。我国学者也对THRI进行了验证,该队列520名患者中76名患者发生了HCC,THRI预测 HCC的ROC曲线下面积为 0.707,当临界THRI值为0时,灵敏度为0.842,特异性为0.486,该研究验证了THRI值用于预测亚洲肝硬化患者的HCC,这对于识别HCC的高风险人群进行二级预防具有很好的敏感性[23]。《原发性肝癌的分层筛查与监测指南(2020版)》推荐该评分作为肝硬化相关HCC的风险预测模型[24]。

aMAP评分(age-male-AlBI-platelets score)是由我国学者樊蓉基于全球11个前瞻性队列(n=17374)研究所提出,主要由性别、年龄、血小板、白蛋白、胆红素等5个常见参数组成,总分为100分,0～50分为低风险组,50～60分为中风险组,60～100分为高风险组,对应的3年和5年的肝癌累积发生率分别为0/0.8%、1.5%/4.8%和8.1%/19.9%,其中低分风险组的HCC年发病率已低于0.2%,认为可免于每6个月1次的HCC监测[25]。2021年日本学者对其进行了验证,在日本HCV患者,获得免疫学应答后发生HCC的风险预测中表现良好[26]。同年在英国获得治愈的慢性HCV感染者及肝硬化患者中再次进行了外部验证,aMAP评分表现最好,但要将预测转化为临床决策,还需要进行更多的研究工作[27]。我国的一项多中心研究显示,aMAP评分在预测HCC射频消融(RFA)后HCC的晚期复发中有不错表现,aMAP评分提供了一个很好的区分风险分层,是RFA后HCC晚期复发的独立预后因素[28]。基于aMAP评分的诺模图有助于加强基于预后的决策,制订辅助治疗和预防策略。2022年我国学者研究表明,在生存超过6个月的乙型肝炎病毒相关性慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)患者中,较高的aMAP评分分别是再次住院、HCC发生和病死率的独立风险预测因子,可用于早期风险分层和临床决策[29]。《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》也推荐使用aMAP评分确定肝癌高风险人群[30],但其对肝硬化患者的预测性能还待进一步验证,而肝硬化是肝癌发生的主要因素。

随着抗病毒药物的使用,HBV-DNA水平也不再是肝癌的危险因素[31]。早期的GAG-HCC、CU-HCC、LSM-HCC、REACH-B等模型纳入HBV-DNA这一参数,随着抗病毒药物的使用获得病毒性免疫应答,其预测效能也大大降低。因此学者们又提出了针对抗病毒治疗的肝癌预测模型(如CAMD、CAGE-B、SAGE-B、PAGE-B、mPAGE-B模型),CAMD纳入了肝硬化这一指标,鉴于临床对早期肝硬化诊断的局限性,该模型在临床的推广也进一步受限;CAGE-B、SAGE-B 模型虽规避了肝硬化诊断这一不足,使用了LSM这一客观指标,但其在基层医院难以获得,也不利于临床推广;PAGE-B、mPAGE-B模型则完全避开了肝硬化这一指标,选择了常见的年龄、性别、血小板、白蛋白这些常见数据,但其在我国还需进一步验证。上述模型均是基于慢性HBV感染者所建立,而不同原因导致的肝硬化是肝癌发生的最主要原因,因此有学者建立了多伦多风险评估模型,其在我国也得到了验证,THRI模型的建立表明在肝硬化患者中仍可区分出高危人群。2020年樊蓉提出了适用于不同病因、不同种族的aMAP评分模型,该模型基于全球11个队列所建立,解决了种族、病因等问题,但其在肝硬化的预测性能还有待进一步评估。因此,如何建立一个简单、准确的肝癌风险预测模型仍有待进一步研究。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

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