贝伐珠单抗联合培美曲塞/顺铂方案治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的临床效果

尹佳妮

肺癌是影响人们健康的主要恶性肿瘤之一,其中80%以上为非小细胞肺癌,且多数患者在首次确诊时已进入中晚期,导致预后生存情况较差[1-2]。目前,化疗为临床治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的主要手段,现阶段的一线化疗方案为培美曲塞联合顺铂方案,可产成较好的临床疗效,且不良反应较轻[3]。近年来,临床研究发现在肿瘤血管内皮细胞增殖与迁移过程中血管内皮生长因子发挥着促进作用,为研究分子靶向药物治疗癌症提出了新的思路[4]。贝伐珠单抗主要为抗血管内皮生长因子的靶向药物,能够产生有效的拮抗作用,应用于肺癌治疗中具有抗肿瘤活性作用[5]。本研究观察贝伐珠单抗联合培美曲塞/顺铂方案治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的临床效果,报道如下。

1.1 临床资料 选取2021年3月—2023年2月萍乡市中医院收治的晚期非鳞非小细胞肺癌患者82例为研究对象,采用随机数字表法分为观察组和对照组各41例。观察组男23例,女18例;年龄34～72(57.58±7.91)岁;临床分期:ⅢB期21例,Ⅳ期20例;美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分:0～1分23例,2分18例;病理分型:低分化23例,高分化18例。对照组男25例,女16例;年龄35～74(57.69±7.84)岁;临床分期:ⅢB期23例,Ⅳ期18例;ECOG评分:0～1分24例,2分17例;病理分型:低分化25例,高分化16例。2组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 选择标准 纳入标准:(1)病理实验室诊断为非鳞非小细胞肺癌;(2)证实为ⅢB～Ⅳ期;(3)ECOG评分为0～2分;(4)未行放疗治疗;(5)预期生存时间≥3个月;(6)签署知情同意书。排除标准:(1)存在重要血管受累或中枢神经系统远端转移;(2)有高血压病史;(3)临床检验显示存在化疗禁忌。

1.3 治疗方法 对照组采取培美曲塞/顺铂方案化疗:注射用培美曲塞二钠(海南锦瑞制药有限公司生产)500 mg/m2,静脉滴注时间>10 min,第1天;顺铂(广东岭南制药有限公司生产)75 mg/m2,静脉滴注时间为2 h,第1～3天,21 d为1个周期。观察组在对照组基础上给予贝伐珠单抗(Roche Diagnostics GmbH 生产)7.5 mg/kg,静脉滴注,第1天,21 d为1个周期,首次输注时间为90 min,若耐受性良好,第2次输注时间可为60 min,若耐受性良好,随后每次输注时间为30 min。2组均连续治疗2个周期。2组患者在接受治疗前5～7 d起服用多维元素,持续口服至最后1个周期治疗后21 d;治疗前肌内注射维生素B121 mg,每3个治疗周期重复给药1次;治疗前1 d口服地塞米松8 mg/d,连续服用3 d。

1.4 观察指标与方法 (1)肿瘤标志物:在治疗前与治疗2个周期后分别采集患者空腹静脉血检测癌胚抗原(CEA)、糖类抗原125(CA125)与细胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)水平。(2)用药安全性:参照WHO抗癌药物常见毒副反应分级标准记录患者的不良反应,主要包括恶心呕吐、血小板减少、中性粒细胞减少、天冬氨酸氨基转移酶升高、蛋白尿、乏力、高血压、皮疹、出血等。评估等级为4级,其中轻微不适的不良反应,不需要对症治疗为Ⅰ级;中度不良反应,需给予治疗,但不影响生活为Ⅱ级;严重不良反应,需入院接受规范治疗,并影响生活为Ⅲ级;危及生命的不良反应,需立即开展紧急处置,并可能引发永久性伤害甚至死亡为Ⅳ级。

1.5 近期疗效评定标准 参照WHO实体瘤疗效评价标准(RECIST1.1)进行评价。完全缓解(CR):治疗后靶病灶完全消失,治疗后4周内未见新发病灶,肿瘤标志物水平恢复正常;部分缓解(PR):治疗后4周内靶病灶最大径之和减小≥30%;稳定(SD):治疗后靶病灶最大径之和减小<30%,或增大<20%;进展(PD):治疗后靶病灶最大径之和增大≥20%,或出现新发病灶。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%,疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

2.1 近期疗效比较 观察组ORR为60.98%,高于对照组的36.59%(χ2=4.881,P=0.027);观察组DCR为92.68%,高于对照组的75.61%(χ2=4.479,P=0.034),见表1。

表1 对照组与观察组近期疗效比较 [例(%)]

2.2 肿瘤标志物水平比较 治疗前,2组患者CEA、CA125与CYFRA21-1水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗2个周期后,2组患者CEA、CA125与CYFRA21-1水平均低于治疗前,且观察组低于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 对照组与观察组治疗前后肿瘤标志物水平比较

2.3 不良反应比较 2组患者恶心呕吐、血小板减少、中性粒细胞减少、天冬氨酸氨基转移酶升高、蛋白尿、乏力、皮疹、出血发生率比较差异无统计学意义(P>0.05);但观察组患者Ⅰ～Ⅱ级高血压发生率和高血压总发生率高于对照组(P<0.01),见表3。

表3 对照组与观察组不良反应比较 [例(%)]

肺癌是临床常见恶性肿瘤之一,由于气候环境、人们生活习惯等不断变化,其临床发病率也在持续升高,严重影响人们的生命安全[6]。大部分患者首次确诊时即已进入晚期,进而将化疗作为主要治疗方法,但规范化疗对其预后生存状况的改善作用有限,5年生存率仅为5%～11%[7]。目前,晚期非鳞非小细胞肺癌的一线化疗方案为第三代细胞毒性药物联合铂类,培美曲塞是经常用于肺癌中的第三代细胞毒性药物,主要药用机制为限制胸腺嘧啶核苷酸与嘌呤核苷酸的表达,通过对肿瘤细胞形成抗增殖、促凋亡等作用而达到有效的病情控制效果[8]。同时,培美曲塞对非鳞状细胞癌的治疗效果优于鳞状细胞癌,可更好地延长患者生存时间。虽然,当前临床已广泛使用培美曲塞治疗晚期非鳞非小细胞肺癌,通过采取该种化疗方案可有效改善患者预后,但仍有化疗失败或疗效不佳等问题,或与肿瘤的远端转移等存在相关性,而肿瘤新生血管形成对其产生了重要影响。在肿瘤细胞生长增殖过程中新生血管形成发挥着参与作用,通过建立并扩张血管网络为肿瘤生长增殖供输氧气或营养物质,而血管内皮生长因子对血管生成、血管内皮存活等具有重要影响,现阶段已将其作为肿瘤血管生长的关键因子[9]。根据血管生长因子在血管生成过程中所发挥的作用,研究人员将其作为抗肿瘤治疗的血管生成抑制靶点,为晚期非鳞非小细胞肺癌的治疗提出了新的思路。贝伐珠单抗是一种与血管内皮生长因子高度亲和的靶向药物,能够对血管内皮生长因子形成靶向识别与结合,抑制血管内皮生长因子与其受体的作用,拮抗新生血管生成活性,促使肿瘤生长、增殖等过程中的养分与营养物质供给,加速已形成血管发生退化,最终起到有效的抗肿瘤效果[10]。同时,贝伐珠单抗用药的安全性较好,不易引发严重的毒副反应,治疗期间患者表现出良好耐受性,能够保证化疗的连续开展[11]。一项多中心临床试验研究选取我国晚期、复发性或转移性的非小细胞肺癌患者为样本,针对患者应用贝伐珠单抗药物,观察发现可延长患者的疾病进展时间和生存时间,并且在198例患者中仅有8例出现与该药物相关的严重毒副反应,对化疗的耐受性未形成严重影响[12]。

本研究结果显示,治疗2个周期后观察组ORR、DCR均明显高于对照组,提示联合应用贝伐珠单抗可有效提高ORR、DCR,确切改善患者的近期疗效。治疗2个周期后,观察组CEA、CA125与CYFRA21-1水平均低于对照组,提示联合应用贝伐珠单抗可更好地改善患者肿瘤标志物水平。同时,2组患者化疗相关不良反应主要有恶心呕吐、血小板减少、中性粒细胞减少、天冬氨酸氨基转移酶升高、蛋白尿、乏力、高血压、皮疹与出血等,其中,观察组高血压发生率高于对照组,其他不良反应发生率组间比较并无显著差异。2组患者所出现的恶心呕吐、皮疹不良反应经常规对症处理均能全面缓解,鼻腔出血或牙龈出血等未经处置便自行消退,蛋白尿与生化指标变化较轻微,均未采取特殊处置便缓解,集中发生于观察组患者的高血压不良反应通过常规使用降压药物后血压恢复正常,所有患者在不良反应缓解后均可耐受继续化疗,完成了下一周期化疗。本项研究仅在一所医院选取病例开展临床试验,研究样本量相对较少,且随访时间短,缺少对远期疗效的评价,进而研究存在一定的局限性。下一步研究将继续评定贝伐珠单抗联合培美曲塞/顺铂治疗方案的临床应用价值,预期会联合其他医院,增加研究样本量,开展多中心大样本量临床试验,并延长随访时间,进一步评价该治疗方案对患者远期疗效的影响,从而全面评定该治疗方案的应用效果。

综上所述,贝伐珠单抗联合培美曲塞/顺铂方案治疗晚期非磷非小细胞肺癌有利于增强近期疗效,改善肿瘤标志物表达,且化疗安全性较好,具有良好的临床应用价值。

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