老年患者骨密度与血浆TGF-β1、MCP-1水平及血管钙化的相关性

叶林 王维山 沈世杰 叶国敏 史晨辉

(石河子大学 1第一附属医院骨科中心,新疆 石河子 832002;2医学院)

研究发现骨质疏松与血管钙化常在同一个体中出现,骨密度(BMD)与血管钙化呈负相关性〔1〕。但骨质疏松与血管钙化之间究竟有何关系,它们是否存在着共同发病机制,目前仍然不清楚。有研究者认为,血管损伤后释放并激活转化生长因子(TGF)-β1,诱导骨髓腔内的间充质干细胞(MSCS)迁移至外周血循环内,同时激活其下游通道中单核细胞趋化蛋白(MCP)-1募集MSCS至血管损伤处发生骨样分化,最终导致血管钙化和骨质疏松同时出现的病理现象〔2〕。因此,血浆TGF-β1、MCP-1可能是联系骨质疏松与血管钙化的桥梁,但目前国内关于上述研究很少,本研究探讨老年患者骨密度与血管钙化、血浆TGF-β1、MCP-1水平及一般资料、生化资料的相关性。

1.1一般资料 选取2021年5月至2022年3月在石河子大学医学院第一附属医院住院患者300例,纳入标准:①行BMD检测年龄大于60岁的患者;②自愿受试,签署知情同意书者。排除标准:①合并有恶性肿瘤者;②有严重肝、肾疾病者;③有急、慢性感染者;④伴有单个或多个脏器纤维化者;⑤伴有系统性血管炎者;⑥伴有活动性自身免疫性疾病者;⑦伴有神经胶质细胞瘤者;⑧伴有慢性阻塞性肺气肿者;⑨伴有服用影响骨代谢的各种药物者;⑩拒绝行腰椎X线侧位检查的患者,严格按照纳入及排除标准,进行筛选,符合条件的共300例。

1.2记录患者一般情况 患者一般情况包括年龄、性别、体质量指数(BMI)、糖尿病、高血压、冠心病。入院后24 h内空腹抽取静脉血,以全自动生化分析仪(贝克曼Au5800)检测血钙、血磷、白蛋白及碱性磷酸酶(ALP)。本研究获得医院医学伦理审查委员会的批准,所有受试者签署知情同意书。

1.3血管钙化评分并分组 使用Kodak Direct DR 3000 X线机对患者进行腰椎侧位X线检查,评价腹主动脉钙化(AAC)情况:由同一名检验丰富的专业影像学医生盲法对所有上述检查进行阅片及评分。观察患者腹主动脉条形高密度及纵向线状钙化影,并使用Kauppila半定量积分法〔3〕评估AAC水平,根据腹主动脉前后壁各节段(L1～L4)钙化斑块的长度,计算AAC的综合积分。评分标准:无钙化计0分;钙化范围小于动脉壁长度1/3计1分;钙化范围为动脉壁长度的1/3～2/3计2分;钙化范围为大于动脉壁长度的2/3计3分,AAC积分总分为0～24分。

1.4BMD检测 采用美国Norland 公司生产的DPX-NT双能X线BMD测量仪检测患者腰椎1～4节段及左侧髋关节两个部位的BMD,BMD值单位为 g/cm2。选取最低T值作为该患者的BMD T值纳入研究。根据2017 年原发性骨质疏松的分类诊断标准:骨量正常(T≥-1.0),骨量减少(-2.5

1.5血浆 TGF-β1、 MCP-1水平测定 所有研究对象入院后次日晨起空腹抽取静脉血3 ml置于EDTA抗凝管中,离心机4 ℃ 3 000 r/min离心10 min后,分离出上清血浆后置于-80 ℃冰箱保存待测。血浆TGF-β1、MCP-1分别由中国联科生物科技有限公司生产的TGF-β1酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒、MCP-1 ELISA试剂盒监测其表达水平,严格按说明书操作。按照试剂盒说明书检测各孔 450 nm 和570 nm波长处吸光度并绘制标准曲线,计算各指标相应质量浓度。

1.6统计学处理 采用SPSS25.0软件进行Kruskal-Wallis秩和检验、χ2检验、Pearson相关系数、多元线性回归分析。

2.13组一般资料的比较 骨量减少组年龄明显低于骨量正常组(P=0.002),骨质疏松组年龄明显高于骨量正常组(P<0.001),骨质疏松组与骨量减少组比较差异无统计学意义(P=0.112);各组间女性占比量比较差异有统计学意义(P<0.05),骨量减少组女性占比量明显高于骨量正常组(P=0.012),骨质疏松组女性占比量明显高于骨量正常组(P<0.001),骨质疏松组女性占比量明显高于骨量减少组(P=0.024);骨量正常组体质量指数(BMI)明显高于骨质疏松组(P<0.001),骨量减少组BMI明显高于骨质疏松组(P<0.001),骨量正常组与骨质减少组比较差异无统计学意义(P=0.489);骨质疏松组ALP明显低于骨量正常组(P=0.001),骨量减少组与骨量正常组、骨量减少组与骨质疏松组ALP比较差异均无统计学意义(P=0.052、0.093)。骨质疏松组白蛋白值明显低于骨量正常组(P<0.001),骨量减少组白蛋白值明显高于骨量正常组(P=0.007),骨量减少组与骨质疏松组白蛋白值比较差异无统计学意义(P=0.067)。各组患冠心病率、患高血压率、患糖尿病率、血钙、血磷值比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组一般资料及血浆TGF-β1、MCP-1水平、AAC评分比较

2.23组血浆TGF-β1、MCP-1水平及AAC评分比较 骨质疏松组中AAC评分明显高于骨量正常组、骨量减少组(P=0.001、0.035),骨量减少组与骨量正常组AAC评分差异无统计学意义(P=0.143);骨量减少组、骨质疏松组TGF-β1中明显高于骨量正常组(P=0.016、0.002),骨质疏松组与骨量减少组TGF-β1差异无统计学意义(P=0.091);骨质疏松组、骨量减少组MCP-1明显高于骨量正常组(P=0.008、<0.001),骨质疏松组与骨量减少组MCP-1差异无统计学意义(P=0.073)。见表1。

2.3BMD T值与AAC评分、TGF-β1、MCP-1的直线相关分析 BMD T值与AAC评分(r=-0.258)、TGF-β1(r=-0.220)、MCP-1呈负相关(r=-0.257,均P<0.001)。

2.4BMD T值与ACC评分、TGF-β1水平、MCP-1水平多元线性回归分析 进一步以BMD T值为因变量,ACC、TGF-β1、MCP-1为自变量进行多元线性回归分析,线性回归模型拟合R2=0.168,3个自变量的标准化β系数分别为ACC=-0.211(t=-3.811,P<0.001)、TGF-β1=-0.190(t=-3.421,P=0.001)、MCP-1=-0.274(t=-5.139,P<0.001)。

骨质疏松是由骨内干细胞向脂肪细胞转化,成骨细胞分泌减少,破骨细胞分泌增加,骨代谢失衡,而导致以BMD降低、骨骼脆性增加、易发生骨折为特征的一种全身代谢性骨骼疾病〔4〕,伴随着年龄增加,骨量丢失增加,特别是老年女性患者雌激素水平下降,加速了骨量流失。本研究考虑可能与体质量指数、生活方式、饮食情况、吸烟、运动情况、服用谷氨酸钠及海产品等影响BMD因素存在差异有关〔5〕。本研究也表明,3组中女性占比量随着骨量进一步减少而逐渐升高,考虑原因可能是随着女性年龄增大,雌激素水平下降,BMD异常比例也逐渐增多。ALP作为成骨细胞重要的表面标志物,可以直接显示其活性,且ALP与BMD之间呈负相关,即ALP 越高,患者的 BMD 越低〔6〕,与本研究一致,而在骨量减少组与骨质疏松组、骨量正常组比较差异却不显著,考虑可能与骨量减少组及骨量正常组样本量较少有关。老年患者由于牙齿松脱、纳差等因素,消化能力明显降低,大多数患者伴有营养不良情况,导致体重偏瘦及机体缺乏各类维生素和钙、磷、镁等多种微量元素,最终出现BMD降低〔7〕。BMI是目前已知的影响BMD的重要因素,低BMI与骨质疏松发生有关〔8〕,与本研究基本一致。蛋白质摄入不足可引起骨基质合成不足,新骨形成落后,容易造成老年人患骨质疏松,本研究也发现白蛋白值在骨质疏松组较骨量正常组、骨量减低组显著降低。有研究表明〔9〕,原发性高血压患者由于血压升高导致钙代谢紊乱,从而骨量流失引起BMD降低,2型糖尿病患者因高血糖毒性及胰岛素作用引起代谢性骨病的发生率明显高于普通人群,其骨质疏松发生率可达20%～60%。冠心病患者中骨质疏松发生率显著升高,提示骨质疏松与冠状动脉病变严重程度可能存在相关性〔10〕,与本研究不一致,可能与样本量较少,且为横断面研究有关。

血管钙化在过去认为是随着年龄增长的被动退行性过程,然而,目前认为它是一个具有组织病理学特征,矿物组成与骨发育极其相似的主动的、可预防、可调控的生物过程〔11〕。在骨质疏松及血管钙化的相关性研究中发现,根据腰椎侧位X线对AAC行Kauppila半定量积分法评估,结果显示骨质疏松与AAC显著相关〔12〕。临床发现,血管钙化的病人常伴随骨质疏松,在排除年龄因素后,血管钙化与骨质疏松呈正相关〔13,14〕。本研究表明,随着骨量异常加重,血管钙化程度也加重。进一步做多元线性回归也发现,BMD T值与AAC评分呈负相关。与上述众多研究一致。

TGF-β1是骨基质中含量最为丰富的细胞生长因子之一,它既促进破骨细胞形成,刺激骨吸收,又促进成骨细胞增殖分化诱导骨形成与钙化,影响了骨吸收与骨形成之间的平衡〔15〕。血管损伤后,循环血液中炎症细胞和血小板产生TGF-β1,TGF-β1是血管重构的重要调节因子,在动脉粥样硬化再狭窄和高血压疾病中已被证实。另有大鼠颈总动脉球囊损伤模型及股动脉线状损伤小鼠模型中表明TGF-β1控制了骨髓间充质干细胞的动员及募集,参与了损伤血管组织的修复及重塑,既导致血管钙化形成也导致了骨髓干细胞减少,骨质疏松发生〔16〕。本研究提示,TGF-β1促进破骨细胞的形成,刺激骨吸收增加,引起骨量流失,导致BMD下降。

研究发现,MCP-1可诱导阳性端粒酶,促进单核细胞产生破骨细胞〔17〕。同时,MCP-1可表达于成骨细胞、破骨细胞,它在骨代谢中发挥着关键作用〔18,19〕,MCP-1可加速破骨前体细胞的募集,并促进破骨细胞的分化、成熟,从而发挥骨吸收功能〔20〕。有研究表明,骨质疏松组MCP-1表达水平显著高于非骨质疏松组〔21〕,与本研究结果一致。

综上,BMD与血管钙化、血浆TGF-β1、MCP-1水平均有一定相关性,临床上可以通过血管钙化程度、血浆TGF-β1、MCP-1表达水平对骨量异常做出评估和诊断,为尽早干预和控制骨质疏松的发生、发展提供重要参考。但血浆TGF-β1、MCP-1是否诱导及募集骨髓间充质干细胞至血管损伤处,导致血管钙化及骨质疏松的同步发生仍需进一步研究。

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