李晓明教授团队揭示恐惧和焦虑的新机制

2024年2月12日，《自然·神经科学》（Nature Neuroscience）在线刊登了浙江大学医学院李晓明团队的研究成果“A molecularly defined amygdala-independent tetra-synaptic forebrain-to-hindbrain pathway for odor-driven innate fear and anxiety”（DOI：10.1038/s41593-023-01562-7）。该研究发现脑内主嗅球→脚背侧皮层→臂旁核→丘脑下旁核通路在恐惧和焦虑中的重要作用，拓展并加深了人们对恐惧和焦虑神经机制的理解和认识，也为理解焦虑障碍等精神疾病的发病机制提供了新的思路。

利用天敌气味2，4，5-三甲基-3-噻唑啉（TMT）作为恐惧刺激源，研究人员发现皮层杏仁核和内侧杏仁核神经元凋亡的小鼠对TMT 诱发的冻结等行为明显降低，但不影响恐惧逃跑行为。病毒示踪与免疫组织化学染色发现脚背侧皮层（DP）Fos 表达显著增加，DP 与主嗅球形成环路连接，且该环路经TMT 刺激后活性显著升高。进一步抑制DP 神经元功能，发现小鼠面对TMT刺激时不会表现出明显的逃跑行为，并且冻结等行为显著降低。相反激活DP神经元诱发小鼠产生逃跑行为，并导致瞳孔变大等恐惧样反应。接下来，研究人员发现杏仁核局部损毁并联合抑制DP神经元功能的小鼠对TMT 诱发的逃跑行为几乎消失且冻结等行为进一步降低。病毒示踪发现投射至DP 与皮层杏仁核的主嗅球僧帽/丝状细胞是两群独立的神经元。上述功能及结构结果表明，DP能够与杏仁核协同介导嗅觉恐惧。

联合病毒示踪及膜片钳电生理等技术，研究人员发现DP 与前端浅层外侧臂旁核（PBNsl）胆囊收缩素（Cck）阳性神经元形成环路连接，继而下行支配丘脑下旁核（PSTh）的速激肽1（Tac1）阳性神经元，绘制出一条具有分子特异性标记的MOBSlc17a7+→DPCamk2a+→PBNslCck+→PSThTac1+四级神经环路。进一步研究发现，该环路在TMT 诱发的恐惧逃跑行为中显著激活，抑制该环路显著降低小鼠逃跑行为，降低恐惧反应。由于反复、过度的恐惧刺激会导致焦虑障碍等精神疾病，研究人员发现光遗传学连续激活该通路3 d，每天1 h，小鼠即表现出明显的焦虑样表型，而在急性束缚应激导致的焦虑样模型小鼠中抑制该环路具有抗焦虑效果。这些研究表明，这条前脑至后脑的恐惧神经环路也能够调控焦虑。

论文第一作者为王浩研究员、王勤博士和崔刘哲、冯筱扬博士研究生。研究得到国家脑计划、国家自然科学基金等资助以及南京脑观象台技术支持。

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