苦黄颗粒治疗酒精性肝病并皮肤瘙痒的临床疗效观察

楚洪亮,李梅,郝长河

(1.青岛市第六人民医院老年病科,山东 青岛 266011;2.青岛市黄岛区区立医院中医科,山东 青岛 266400;3.青岛市黄岛区中医医院肝胆科,山东 青岛 266000)

酒精性肝病(Alcoholic liver disease,ALD)系指由于过量饮酒对肝脏造成一系列损伤的疾病[1-2]。长期过量饮酒会不断导致肝脏炎症变化,形成更严重的损伤,称为酒精性脂肪性肝炎[3]。根据炎症和损伤的程度,这些情况可能导致纤维化,最终导致肝硬化和肝衰竭[4]。ALD 患者临床症状为非特异性,以无症状,或右上腹胀痛、食欲不振、乏力、黄疸等为主[5]。近年来临床数据显示,黄疸和皮肤瘙痒是ALD患者易出现的症状和体征,严重影响患者休息和睡眠,且西医尚无特效药治疗[6-8]。指南推荐ALD治疗中戒酒是最基本的措施,而用哪些药物干预需根据患者病情,采取个体化治疗[9]。本研究应用注射用还原型谷胱甘肽联合苦黄颗粒对ALD 伴皮肤瘙痒症患者进行治疗,效果良好,现报道如下。

1.1 一般资料

选择2022年5月～2022年11月青岛市黄岛区中医医院及青岛市第六人民医院收治的168 例ALD合并皮肤瘙痒患者随机分为2组(1∶1),纳入标准:18～75岁。符合《酒精性肝病基层诊疗指南(2019年)》[9]中相关诊断标准,①饮酒超过5年,男性折合每天摄入乙醇量≥40g,女性≥20g,或2周内折合每天摄入乙醇量>80g;②临床表现为黄疸、皮肤瘙痒、胁痛等;③AST、ALT、TBIL 升高,其中AST/ALT>2,TBIL>2倍正常值上限(ULN);④超声显像符合弥漫性脂肪肝表现;⑤排除其他原因导致肝损伤,如病毒性肝炎、药物性肝损伤、自身免疫性肝病等。所有患者均已知情同意。排除标准:(1)妊娠期或哺乳期女性;(2)入组前3个月内已戒酒且接受过相关治疗者;(3)合并严重的器质性疾病者,包括心力衰竭、肾功能衰竭、凝血功能障碍、恶性肿瘤、以及其他神经性、代谢性疾病等;(4)对本研究药物过敏或过敏体质者。如表1所示,两组在年龄、性别、肝功能指标、瘙痒评级等客观基线资料方面差异均无统计学意义,具有可比性(P>0.05)。

表1 研究人群的基线特征(＆#x100b7a;x±s)

1.2 治疗方法

两组患者入院后均予以戒酒、饮食调理、运动训练指导及营养支持。在此基础上,对照组给予注射用还原型谷胱甘肽(山东绿叶制药有限公司,国药准字H20041620)1800mg/日,1次/日。观察组在对照组基础上联用苦黄颗粒(雷允上药业集团有限公司,国药准字Z20030141)6g/次,3次/日。两组均连续治疗4周。

1.3 观察指标

(1)疗效标准[10]

显效:瘙痒、黄疸等症状基本消退,肝功能指标下降超过80%;

有效:肝功能指标下降超过50%;

无效:瘙痒、黄疸等症状加重,肝功能指标下降不足50%。

总有效率(%)=(显效病例数+有效病例数)/各组总例数×100%。

(2)临床症状消退时间

每日清晨观察、询问患者黄疸、瘙痒状态,记录患者黄疸、瘙痒消退时间。

其中黄疸消退终点定义为患者身目均不明显发黄,包括眼白、黏膜和皮肤。瘙痒消退终点定义为患者评级为1级,等级包括1级=无瘙痒,2级=有瘙痒无抓伤,3级=有瘙痒有抓伤,4级=抓伤后瘙痒持续,5级=瘙痒无法入睡[11]。

(3)肝功能指标

在治疗前和治疗后清晨抽取2组患者空腹状态下的肘静脉血,离心分离上清(3000r/min,15 min)。采用日立7600生化分析仪检测AST、ALT及TBIL水平。

1.4 统计学方法

2.1 2组疗效对比

观察组总有效82例,对照组总有效74例,观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05),见表2。

表2 2组疗效对比[n(%)]

2.2 2组临床症状消退时间对比

观察组黄疸消退时间(15.31±5.51)天,皮肤瘙痒消退时间(12.88±5.14)天,明显短于对照组(分别为[21.13±6.08]天和[20.28±6.24]天,P<0.05),见表3。

表3 2组临床症状消退时间对比,天)

表3 2组临床症状消退时间对比,天)

指标观察组(n=84) 对照组(n=84) t P黄疸消退时间 15.31±5.51 21.13±6.08 6.5 0.000瘙痒消退时间 12.88±5.14 20.28±6.24 8.392 0.000

2.3 2组肝功能对比

治疗前,2组AST、ALT、TBIL指标组间相比均无显著性差异(均P>0.05);治疗后,2组组内AST、ALT、TBIL指标均显著下降(均P<0.05),且组间相比,观察组优于对照组(均P<0.05),见表4。

表4 2组肝功能对比

表4 2组肝功能对比

指标观察组(n=84) 对照组(n=84) t P AST(U/L)治疗前322.06±28.61 316.95±28.81 1.153 0.250治疗后42.46±10.77 70.93±19.68 11.63 0.000 t 83.82 64.63 P 0.000 0.000 ALT(U/L)治疗前203.32±26.87 206.38±25.60 0.756 0.451治疗后47.60±9.76 65.83±17.83 8.221 0.000 t 49.93 41.29 P 0.000 0.000 TBIL(μmol/L)治疗前62.35±8.74 64.85±8.66 1.869 0.063治疗后23.58±4.33 30.97±8.05 7.405 0.000 t 36.43 26.26 P 0.000 0.000

2.4 2组不良反应对比

在治疗过程中,2组患者均未发生明显的不良反应,患者受试良好。

随着人们生活水平的提高和工作压力的增大,酒精性肝病(ALD)已成为一个重要的公共卫生隐患,全球发病率逐年递增[12]。但ALD 的发病机制尚不清晰,可能是过量的酒精引起的肝脏毒性,如超氧离子使脂质过氧化造成肝细胞膜通透性增大,和免疫紊乱,如乙醇氧化代谢物与微粒体蛋白结合形成新的抗原。伴随肝脏炎症损伤加重肝细胞大量坏死,AST、ALT 以及TBIL 等肝功能指标明显升高[13]。流行病学研究表明,ALD 已成为全球酒精相关死亡的主要原因[14]。此外,酒精还会导致其他肝病病因的进展,增加患肝细胞癌的风险[15]。

还原型谷胱甘肽是由谷氨酸、甘氨酸以及半胱氨酸组成的三肽抗氧化剂,文献显示,因其具有保护细胞膜、抗氧化以及抗炎等作用,可以有效修复受损肝细胞并促进肝细胞再生,且因其有利于肝细胞解毒功能、阻断酒精对肝脏的损伤而广泛应用于临床ALD 的使用[16]。

同其他肝病一样,ALD 患者在中医学上可归属“积聚”“胁痛”等范畴,病因在于酒是寒品,能损害脾胃,使运化失司而成湿热浊毒淤积于内,日久疏泄失调,湿热瘀毒阻滞脉络,胆汁不循道外溢,出现黄疸[10,17]。治疗以清热祛湿,疏肝凉血、退黄利胆为主[11]。苦黄颗粒源于中医经典名方茵陈蒿汤,由茵陈、春柴胡、大青叶、苦参和大黄五味中草药组成,方中君药茵陈,素来被认为是清热利湿、利胆退黄的要药;春柴胡和大青叶二者为臣药,取二者疏肝、清热、解毒之功;苦参和大黄二者为佐药,其中苦参重在燥湿,大黄重在泻下排毒[18]。现代药理学研究表明[19],苦黄颗粒有效成分能够与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR-γ)结合抑制氧化应激,苦黄颗粒治疗氯丙嗪(CPZ)所致肝损伤工程肝模型可见胆汁酸合成酶(CYP7A1和CYP8B1)的表达降低,胆汁酸输出泵(BSEP和MRP2)的表达升高,HE 染色显示在苦黄颗粒的作用下,细胞核深染及细胞浆减少的情况明显改善,这表明对细胞的损伤明显减轻。此外,与CPZ 组相比,苦黄组细胞数量明显增加。扫描电镜显示,与CPZ 处理组相比,苦黄组细胞形态正常,细胞间连接紧密,细胞微绒毛发育,细胞肿胀和圆润改善。透射电镜显示,CPZ组细胞间无毛细血管胆管,而苦黄组细胞间有毛细血管胆管。以上数据证明苦黄对模型的肝损伤具有保护作用。吴胜兵[20]等采用苦黄颗粒联合多烯磷脂酰胆碱治疗湿热型酒精性肝炎患者,结果显示治疗效果显著,对胁肋疼痛、口苦口干、大便溏、小便黄、倦怠等中医证候有明显改善,能更好抗炎、降酶、保护肝功能。

本研究采用还原型谷胱甘肽和苦黄颗粒联合治疗酒精性肝病并发皮肤瘙痒症患者,以单用还原型谷胱甘肽作对照,治疗旨在改善肝功能的同时,改善患者黄疸和皮肤瘙痒的临床症状,提高患者生活质量。结果显示,所有患者治疗4周后,黄疸和皮肤瘙痒症状都得以消退,其中观察组黄疸消退时间和皮肤瘙痒消退时间都明显短于对照组(均P<0.05);治疗后,2组组内ALT、AST、TBIL 等肝功能指标均明显下降,且2组组间相比,差异同样具有统计学意义(均P<0.05);以临床症状和肝功能指标下降超过50%为有效指征,观察组显效人数和有效人数都高于对照组,总有效率明显高于对照组(97.62%vs88.10%,P<0.05)。

综上所述,还原型谷胱甘肽联合苦黄颗粒治疗酒精性肝病并皮肤瘙痒症安全性良好,疗效显著,能有效降低患者异常肝功能指标,缩短患者皮肤瘙痒、黄疸等临床症状改善时间,提高患者治疗积极性,值得临床推广。

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