中性粒细胞/淋巴细胞比值对穿支动脉病变型脑梗死预后的影响

宋玲华,楼晓莉,姜雅斯,杨丽慧,郭四平,彭 浩,郝永岗

穿支动脉病变型脑梗死(perforating artery disease,PAD)主要指发生于基底节区、脑干等穿支动脉供血区域的脑梗死。穿支动脉的解剖结构与颅外大动脉的解剖结构不同,与大动脉粥样硬化性及心源性脑梗死相比,PAD在发病机制、临床特征及预后等方面亦有区别[1-2]。PAD的临床症状多变,包括从短暂性脑缺血发作、轻型卒中到偏侧肢体完全瘫痪,乃至死亡等[3]。目前 PAD的发病机制尚不清楚,可能与穿支动脉入粥样硬化及穿支动脉脂质玻璃样变有关[4]。识别导致PAD患者不良预后的危险因素对指导临床实践具有重要意义。既往研究提示中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)影响大血管闭塞性脑梗死患者预后,但对PAD患者预后的影响罕见报道[5-6]。本研究旨在探讨PAD患者预后不良的危险因素,以及炎症指标NLR与PAD预后的相关性及其临床应用价值。

1.1 研究对象回顾性分析2021年9月至2023年5月在苏州大学附属独墅湖医院神经内科住院的174例急性PAD患者。纳入标准:①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2018》诊断标准[7];颅脑MRI明确颅内新发单个梗死病灶与患者临床症状、体征相符合,结合中国缺血性卒中分型(CISS)[8];病因分型考虑为穿支动脉病变型急性缺血性卒中;②首次发病,从发病到入院时间在72 h 内;③年龄 ≥18 岁。排除标准:④既往曾患脑梗死、脑出血或脑肿瘤患者;⑤合并急慢性感染性疾病,自身免疫性疾病,血液系统疾病,严重心脏、肝、肾疾病和恶性肿瘤者;⑥近 6 个月服用免疫抑制剂、激素、抗生素、抗血小板聚集药物等;⑦近 6 个月有外科手术者。本研究方案经过苏州大学附属独墅湖医院伦理委员会批准(伦理号:2023伦研批第231008号)。参与研究的患者或其家属均签署了知情同意书。

1.2资料收集收集一般资料(性别、年龄),病史资料(高血压病史、糖尿病病史、饮酒史、吸烟史),发病后相关化验资料及相关检查结果(血常规、生化全套、凝血功能、心电图、颅脑 CT、颅脑MRI+MRA等),根据病变部位供血动脉所起源颅内大动脉分为前循环组(n=101)、后循环组(n=73):前循环:颈内动脉颅内段、大脑中动脉、大脑前动脉、眼动脉、脉络膜前动脉;后循环:大脑后动脉、基底动脉、椎动脉颅内段[9]。分析前循环、后循环与预后不良的相关性。随访90 d改良Rankin评分(mRS)[10],mRS标准:无症状为 0 分;残障不明显,不影响生活和工作为1分;轻微残障,具有日常生活能力,但对工作存在轻微影响为2分;中度残障,除行走外,需要他人协助为3分;重度残障,需他人帮助才能行走,严重影响日常生活为4分;严重残障,大小便失禁,卧床,完全依赖他人为5分;死亡为6分。定义mRS 0～2分为预后良好组(127例),3～6分为预后不良组(47例)。

2.1 两组单因素分析结果预后良好组和预后不良组在性别、BMI、吸烟饮酒史、高血压及糖尿病病史等方面差异无统计学意义(P>0.05)。单因素分析显示,预后不良组患者年龄、入院时NIHSS评分,基线中性粒细胞(NE)水平、基线中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)高于预后良好组,而基线淋巴细胞(LYM)水平低于预后良好组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 PAD患者临床基线资料的比较

2.2多因素logistic回归分析与ROC曲线将单因素分析中有统计学差异的变量及常见危险因素纳入回归方程,由于NE、LYM、NLR具有相关性,以NLR作为变量进行多因素logistic回归分析,结果显示年龄增长、入院NIHSS评分升高、糖尿病病史、NLR升高是PAD患者不良预后的危险因素(P<0.05),见表2。ROC曲线分析用于评价上述指标判断PAD患者预后的诊断效能,结果提示NIHSS评分以及NLR升高相较于年龄增高以及患糖尿病病史预测PAD患者不良预后的AUC更大,总体敏感性及特异性更高,提示其预测不良预后的价值可能更高,见表3,图1。

图1 PAD患者年龄、入院NIHSS评分、患糖尿病及NLR评价预后的ROC曲线

表2 PAD患者不良预后的多因素Logistic回归结果

表3 PAD患者不良预后ROC曲线分析结果

2.3前、后循环分析前循环组中LYM下降及NLR上升与预后不良显著相关(P< 0.05),后循环组中NE上升、LYM下降以及NLR上升均与预后不良显著相关(P< 0.05),见表4。

表4 PAD患者前后循环与不良预后的分析[M(P25,P75)]

本研究结果显示年龄增长、入院时NIHSS评分较高、糖尿病病史、NLR升高等因素与PAD患者预后不良显著相关。根据病变部位行亚组分析结果显示前循环及后循环PAD患者NLR升高均与预后不良相关,提示炎症和免疫因素在PAD的临床转归过程可能发挥重要作用。

衰老会加重非损伤性脑单元不同组成部分的损伤和功能障碍,影响神经血管单元的完整性及神经变性的脆弱性,从而加速脑损伤的进展和恶化[11]。本研究再次证实高龄是PAD患者神经功能恢复不良的重要危险因素。

NIHSS评分是目前临床最常用的神经功能缺损评估量表。患者神经功能缺损越严重,不良预后风险越高[12]。已在老年急性缺血性脑卒中静脉溶栓病人观察到,预后不良组的NIHSS评分显著高于预后良好组[13]。本研究进一步证实,基线NIHSS评分升高是PAD患者不良预后的危险因素。

2型糖尿病通过介导血管内皮功能障碍、早期动脉硬化、全身炎症反应和毛细血管基底膜增厚等机制引发代谢紊乱,导致缺血性卒中血管风险增加[14]。既往研究表明糖尿病是PAD发病的主要危险因素,与既往研究结果一致,本研究亦证明2型糖尿病与缺血性脑卒中功能障碍的恶化有关[15]。

既往研究提示NLR影响大血管闭塞性脑梗死患者预后,其对PAD患者预后的影响尚不清楚[5-6]。急性缺血性卒中早期会引发炎症反应,导致血脑屏障的破坏和神经功能的恶化,在炎症过程中,缺血组织释放细胞因子和趋化因子,使得血液循环中的白细胞聚集活化,进入到缺血受损的脑组织中[16-18]。研究表明,中性粒细胞通过介导非特异性的炎症反应促进动脉粥样硬化的发生及进展,其早期浸润与脑梗死体积的增大和缺血性脑损伤的恶化有关[19-20]。而淋巴细胞具有维持免疫稳态及免疫耐受的作用,可通过炎症反应来修复损伤[21]。其中Tregs作为具有潜在神经保护作用的内源性调节剂,在维持血脑屏障渗透性、延缓白细胞浸润、减轻组织水肿和降低脑损伤中发挥着积极作用,并对改善预后康复起保护作用[22]。缺乏淋巴细胞可加快动脉硬化进展的过程,免疫抑制虽可减轻脑损伤,但同时可能阻碍神经细胞修复,并增加疾病急性期全身细菌感染的风险[23-25]。研究表明基线NLR升高与急性脑梗死患者预后不良显著相关,可致其风险增加 1.1～1.3倍[26-27]。同时在发生肾动脉玻璃样变的糖尿病患者中观察到NLR水平升高,而PAD的病因包括动脉玻璃样变性,可推测在NLR升高可能参与穿支动脉病变的进展,在PAD的发展过程中起重要作用[28]。在本研究中观察到NLR升高与PAD的临床预后不良结果独立相关,由此推测免疫及炎症因素参与了穿支动脉病变过程,提示控制炎症反应可作为PAD预防及治疗的新靶点,未来我们会进一步探讨炎症与PAD发生发展的病理生理机制。

本研究作为一项回顾性研究,存在一定的局限性。首先,本研究仅收集了入院后基线炎症指标数据,没有评估住院期间NLR的动态变化,可能遗漏更有价值的信息。其次,单中心的研究不能完全代表PAD总人群的情况。并且样本数量较小,部分临床特征存在偏倚的可能性。因此需要更多的前瞻性、大样本、多中心的研究进一步验证。

本研究初步探讨了PAD患者不良预后的危险因素,基线NLR水平及NIHSS评分升高,高龄及糖尿病病史可能是PAD患者不良预后的独立危险因素,NLR可作为预测PAD预后的潜在生物学指标,提示干预炎症反应有望成为防治PAD新靶点。

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