口腔洁含漱液对脾胃伏火型复发性口腔溃疡患者口腔菌群、血清炎症因子和T细胞亚群水平的影响

魏静，何翔，周洪玲，李惠菁，黄小瑾，袁强华，左渝陵，吴也可（.成都中医药大学临床医学院，四川 成都 6007；
.口腔疾病研究国家重点实验室，国家口腔疾病临床研究中心，四川大学华西口腔医院正畸科，四川 成都 600；
.成都中医药大学附属医院药剂科，四川 成都 6007；
.成都中医药大学附属医院口腔科，四川 成都 6007）

复发性口腔溃疡（recurrent oral ulcer，ROU）是口腔黏膜中最常见的疾病，患病率高达20%左右，以局部出现溃疡、灼热疼痛为主要症状，具有反复发作、自限性、孤立单发或多发的特点。溃疡多为圆形或椭圆形，边缘整齐，有明显灼痛，可发生于口腔黏膜任何部位，严重影响患者的语言、进食和情绪。目前西医认为本病病因复杂，发病机制尚不明确，免疫功能异常、微循环障碍、营养因子缺乏、内分泌紊乱、微生态失调以及遗传、精神、心理、感染等均有可能是ROU的致病因素。西医治疗本病以消除致病因素、减轻症状、缩短病程、促进愈合、控制复发为目的，主要治疗方法包括调节免疫和内分泌、补充微量元素和维生素、抗感染等，虽取得了一定疗效，但糖皮质激素、抗生素、免疫调节/抑制剂、细胞毒性药物依赖性强，毒副作用大，且病情迁延不愈，停药后复发率较高，患者治疗耐受性较差[1]。中医治疗ROU既注重病灶局部，消炎防腐、消肿镇痛、收敛生肌，同时从整体观念出发，以健脾益气、清热解毒、燥湿泻火、敛阴收疮为法，清补同用、收散合参，弥补了西医偏重局部治疗的缺陷。

ROU，属于中医学“口疮”的范畴，口疮又有“口糜”“口破”“口疡”等称谓。口疮的病因病机复杂，与外感、内伤皆有关，主要有心火上炎、胃肠积热、肝郁化火等实证和阴虚火旺、脾虚湿困、脾肾阳虚等虚证[2]。以李东垣为代表的古今各医家，多将口疮的病机归为脾胃气虚基础上的火热证候，而在我院十余年的口腔黏膜专病门诊中发现，部分患者嗜食肥甘厚味，滋腻碍脾，酿生痰湿，痰湿阻遏，郁而化热，加之起居失节、情志不遂、劳倦过度、外感湿热之邪，引起脾胃虚弱，气机升降失司，气血运行失常，正气不足，邪气伏藏于体内，无法向外发越，久则化火，成为“伏火”之邪，火性炎上，循经上灼口舌，发为口疮[3]。因此，本课题组认为脾胃虚弱，湿热内蕴，伏火上炎是ROU的核心病机，治法当以“清热利湿泻火，健脾益气透邪”为主。基于以上认识，本课题组拟定了口腔洁经验方，由土茯苓、黄精、马齿苋、蒲公英等12味中药组成，并由成都中医药大学附属医院药剂科制备成口腔洁含漱液。其主要用于口臭齿衄、牙龈肿痛、口疮、口干口苦，苔黄腻，脉弦数者，临床收到较好疗效，未发现明显的不良反应。前期已观察了该方治疗糖尿病牙周炎和正畸微种植体周炎的疗效，结果表明其能显著改善患者牙/种植体周状态[4]。本研究拟观察口腔洁含漱液治疗脾胃伏火型ROU的临床疗效，并检测患者口腔唾液菌群含量和外周血清炎症因子、T细胞亚群的水平，以期为中西医结合防治该类疾病提供临床实证依据。

1.1 研究对象、病例分组选取2022年4月～2023年3月成都中医药大学附属医院口腔科和四川大学华西口腔医院口腔黏膜科门诊收治的64例脾胃伏火型复发性口腔溃疡患者，采用随机数字表法，随机分为试验组和对照组，每组32例。两组患者一般资料具有可比性（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者一般资料比较（±s）Table 1 Comparison of the general data between the two groups（±s）

表1 两组患者一般资料比较（±s）Table 1 Comparison of the general data between the two groups（±s）

组别试验组对照组病例/例32 32性别/例男18 15女14 17年龄/岁28～65 25～64平均年龄/岁46.3±5.8 45.7±4.6病程/年1～6 1～5平均病程/年3.2±0.4 2.8±0.3病变严重程度/例轻19 15中11 16重2 1

1.2 试验设备、仪器与材料加样枪、加样头（加拿大Acurapette公司）；
PureLink微生物组DNA纯化试剂盒（美国Invitrogen公司）；
2×SYBR Green PCR Mastermix试剂盒（北京索莱宝公司）；
肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-6、IL-8的酶联免疫吸附测定法（ELISA）试剂盒（武汉elabscience生物科技有限公司）；
ABIStepOne plusTM实时荧光定量PCR仪（美国Thermofisher公司）；
CytoFLEX S流式细胞仪（美国BD公司）；
自动洗板机（成都贝斯达仪器有限公司）；
多孔板高效分析仪（美国PerkinElmer公司）。

1.3 纳入标准与排除标准

1.3.1纳入标准 （1）符合《口腔黏膜病学》中有关ROU的诊断标准：周期性反复发作史，具有红、黄、凹、痛的特点和自限性[5]。其中轻度溃疡为黏膜局部细小的充血性丘疹或红斑点，形成圆形或椭圆形溃疡，溃疡直径＜3 mm；
中度为局部灼痛明显，溃疡呈浅小圆形，表面有淡黄色假膜，溃疡直径3～5mm；
重度为灼痛明显，形成不规则的弹坑状假膜，直径≥5 mm；
（2）符合《中西医结合口腔科学》中有关口疮的诊断标准[6]，辨证为脾胃伏火型：主症为口腔溃疡反复发作，位于唇、颊、龈、舌、腭等部位，形状、大小不等，边缘整齐，基底平坦，有黄色分泌物覆盖，周围充血，灼热疼痛；
次症为口干口苦口臭、食欲不振、胃脘胀痛、嗳气、便干便秘，舌红绛、苔黄腻、脉滑数；
（3）病史≥1年，每月发作频率≥1次；
（4）年龄18～65岁；
（5）本次病程在48 h以内，且尚未经其他治疗；
（6）临床资料完整，能配合各项检查和治疗，知情同意并签署知情同意书。

1.3.2排除标准 （1）由于创伤、感染或其他继发因素导致的口腔溃疡；
（2）近3个月内采取其他治疗措施；
（3）近3个月内服用抗菌药物、免疫和激素类制剂者；
（4）合并其他严重系统性疾病患者；
（5）对试验用药过敏者；
（6）妊娠期或哺乳期女性。

所有患者均签署知情同意书，自愿参与本研究，同时临床试验获得成都中医药大学附属医院医院和四川大学华西口腔医院伦理委员会批准[实验伦理审查批准号：2022KL-057、WCHSIRB-D-2022-462号]。

1.4 剔除、脱落标准（1）治疗过程中患者出现严重并发症，或出现病情恶化，或出现严重药物不良反应，应及时终止临床观察，予以剔除；
（2）临床观察开始后受试者依从性差，或患者自行退出者，均视为脱落病例；
（3）研究开始后受试者擅自服用了其他药物可能对临床观察结果产生影响，予以剔除。

1.5 受试药制备口腔洁含漱液处方组成：土茯苓20 g，黄精20 g，马齿苋20 g，蒲公英20 g，川芎10 g，川牛膝10 g，车前草20 g，仙鹤草15g，海螵蛸20 g，乌梅10 g，薏苡仁20 g，甘草10 g，购于四川新荷花中药饮片股份有限公司，由本院药剂科制剂室提供并鉴定、制备。

1.6 治疗措施两组均接受常规口腔健康宣教，嘱清淡饮食，均衡营养，戒烟限酒，使用软毛牙刷，多食用新鲜蔬果，忌辛辣、生冷及质地粗糙和灼烫食物，避免损伤口腔黏膜。对照组给予醋酸曲安奈德乳膏（唐山红星药业有限责任公司，国药准字H13022077，每1 g含0.25 mg醋酸曲安奈德）治疗，餐后漱口后用无菌棉签取适量软膏涂抹于溃疡面，涂抹时要均匀、轻柔，1日3次。治疗组在对照组使用醋酸曲安奈德乳膏治疗的基础上，联合口腔洁含漱液治疗，单次用量25 mL，含漱3 min后咽下，每日3次。两组治疗均持续7 d。上述治疗30 min后方可进食、饮水。

1.7 观察指标与检测方法

1.7.1中医证候积分 参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]中有关ROU的证候积分量化表以及相关研究[8-9]。分别于治疗前后评价两组溃疡数量、溃疡面积、烧灼感、口干口苦口臭、食欲不振、胃脘胀痛、便干便秘等7项内容，按程度分别记为：无症状0分，轻度1分，中度2分，重度3分。

1.7.2疼痛指数、疼痛持续时间、溃疡愈合时间 疼痛指数用视觉模拟（VAS）评分法评价口腔溃疡静息痛：采用10 cm的直线，直线的0端表示“无痛”，10端表示“最剧烈的疼痛”。按程度分别记为：VAS 0分，无疼痛记0分；
VAS 1～3分，为轻度疼痛记1分；
VAS 4～6分，为中度疼痛记2分；
VAS 7～10分，为重度疼痛记3分。同时记录两组患者治疗后7 d内的疼痛持续时间和溃疡愈合时间。

1.7.3临床疗效 根据《中医病证诊断疗效标准》[10]和“尼莫地平法”制定以下疗效标准：①治疗后患者溃疡、灼痛等临床症状和体征消失，溃疡创面愈合，中医证候积分降低≥95%，3个月内未复发为治愈；
②症状和体征明显改善，溃疡创面缩小≥75%，轻触有轻微疼痛感，中医证候积分减少70%～94%，3个月内≤1次复发为显效；
③症状和体征好转，溃疡创面缩小25%～74%，轻触有疼痛感，中医证候积分减少30%～69%，3个月内复发1～3次为有效；
④症状和体征未改善甚至加重，溃疡创面缩小＜25%，轻触疼痛感明显，中医证候积分减少＜30%，每月发作频率仍≥1次为无效。总有效率=治愈率+显效率+有效率。

1.7.4口腔微生物菌群检测 取标本前禁食禁饮2 h，生理盐水漱口后用无菌EP管收集唾液约1.0 m L，置于4℃冰箱保存待检。根据链球菌、韦荣氏菌和奈瑟氏菌的16 S rDNA基因序列，利用引物设计软件primer 5.0设计PCR引物（见表2），引物由上海生工生物工程股份有限公司合成。采用PureLink微生物组DNA纯化试剂盒提取标本中的DNA，进行实时荧光定量PCR反应，采用2×SYBR Green PCR Mastermix试剂盒在ABIStepone plusTM实时荧光定量PCR仪上进行扩增。反应体系共25μL，其中上、下游引物（10μmol·L-1）2μL，SYBR Green 12.5μL，DNA模板2μL，dd H2O 8.5μL。反应条件：95℃预变性5 min；
95℃、15 s，55℃、10 s，68℃、10 s，共40个循环；
然后95℃、1 min，55℃、30 s，95℃、30 s结束反应。将扩增产物进行纯化，测定纯化产物吸光度值和浓度，换算为各标准品1μL的拷贝数用于制作标准曲线。使用Ct值与标准曲线计算链球菌、韦荣氏菌和奈瑟氏菌拷贝数。

表2 口腔菌群16S rDNA的PCR引物序列Table 2 PCR primer sequences of 16S rDNA in oralmicroflora

1.7.5血清炎症因子检测 采集受试者清晨空腹外周静脉血5mL，抗凝处理后以3 000 r·min-1离心10min（离心半径为8 cm），收集血清，采用ELISA法测定TNF-α、IL-6和IL-8水平，按照ELISA试剂盒说明书要求进行操作。

1.7.6T细胞亚群水平检测 采集受试者清晨空腹外周静脉血5 mL，以3 000 r·min-1离心10 min（离心半径为13.5 cm），分离血清，取100μL分别加入异硫氰基荧光素（FITC）标记的免疫球蛋白G1（IgG1）、藻红蛋白荧光素（PE）标记的CD3、FTTC标记的CD4和FTTC标记的CD8各20μL，充分混匀后，置于37℃孵育15 min。制备密度为1×105个·mL-1的单个核细胞悬液，CytoFLEX S流式细胞仪上机检测T细胞亚群水平，采用配套软件CyView实时获取实验数据进行分析，计算CD4+/CD8+。

以上所有检查均由同一名高年资的主治医师完成。

1.7.7不良反应和复发情况 观察并记录两组患者治疗中不良反应的发生情况、处理措施及转归，治疗后随访6个月，记录复发情况。

1.8 统计学处理采用SPSS 25.0软件统计分析数据，计数资料用百分比（%）表示，行χ2检验；
计量资料用（±s）表示，组间和组内比较分别采用独立样本t检验和配对t检验。设定P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1 临床疗效试验组患者治疗后痊愈率为28.13%（9/32）、显效率为37.5%（12/32），分别高于对照组的痊愈率[18.75%（6/32）]和显效率[21.885%（7/32）]，差异均有统计学意义（P＜0.05）；
试验组总有效率为90.63%（29/32），明显高于对照组的78.13%（25/32）（P＜0.05）。见表3。

表3 两组复发性口腔溃疡患者临床疗效比较[例（%）]Table 3 Comparison of the clinical efficacy between the two groups of patientswith recurrent oral ulcer（ROU）[cases（%）]

2.2 中医证候积分比较两组患者治疗前后各项中医证候积比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；
治疗后，试验组各项中医证候积分均明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组复发性口腔溃疡患者治疗前后中医证候积分比较（±s，分）Table 4 Comparison of the traditional Chinesemedicine syndrome scores between the two groups of patients with ROU before and after treatment（±s，scores）

表4 两组复发性口腔溃疡患者治疗前后中医证候积分比较（±s，分）Table 4 Comparison of the traditional Chinesemedicine syndrome scores between the two groups of patients with ROU before and after treatment（±s，scores）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；
与对照组比较，#P＜0.05

组别试验组对照组时间治疗前治疗后治疗前治疗后病例/例32 32 32 32溃疡数量1.65±0.22 0.71±0.14*#1.60±0.18 1.02±0.13*溃疡面积1.78±0.15 0.99±0.17*#1.82±0.09 1.28±0.26*烧灼感2.34±0.24 0.76±0.08*#2.26±0.19 0.93±0.14*口干口苦口臭2.15±0.16 1.12±0.21*#2.24±0.20 1.51±0.18*食欲不振2.28±0.33 1.27±0.21*#2.33±0.24 1.74±0.19*胃脘胀痛2.03±0.18 1.19±0.41*#1.96±0.22 1.50±0.12*便干便秘2.18±0.24 1.23±0.10*#2.24±0.16 1.68±0.20*

2.3 疼痛指数、疼痛持续时间、溃疡愈合时间比较两组患者治疗后疼痛指数较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05），而且，治疗后试验组明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。与对照组比较，试验组治疗后疼痛持续时间、溃疡愈合时间均明显缩短，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表6。

表5 两组复发性口腔溃疡患者治疗前后疼痛指数比较（±s）Table 5 Comparison of the pain index between the two groups of patients with ROU before and after treatment（±s）

表5 两组复发性口腔溃疡患者治疗前后疼痛指数比较（±s）Table 5 Comparison of the pain index between the two groups of patients with ROU before and after treatment（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；
与对照组比较，#P＜0.05

组别试验组对照组时间治疗前治疗后治疗前治疗后病例/例32 32 32 32疼痛指数/分4.39±0.63 1.37±0.22*#4.46±0.38 1.78±0.20*

表6 两组复发性口腔溃疡患者治疗后疼痛持续时间、溃疡愈合时间比较（±s）Table 6 Comparison of the pain duration，ulcer healing time between two groups of patientswith ROU after treatment（±s）

表6 两组复发性口腔溃疡患者治疗后疼痛持续时间、溃疡愈合时间比较（±s）Table 6 Comparison of the pain duration，ulcer healing time between two groups of patientswith ROU after treatment（±s）

注：与对照组比较，*P＜0.05

组别试验组对照组病例/例32 32疼痛持续时间/d 3.95±0.54*4.87±0.38溃疡愈合时间/d 6.07±0.72*6.90±0.86

2.4 对口腔微生物菌群的影响与治疗前比较，两组患者治疗后口腔链球菌和韦荣氏菌的DNA浓度明显上升，差异均有统计学意义（P＜0.05），而奈瑟氏菌治疗前后差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后试验组口腔链球菌和韦荣氏菌的DNA浓度均明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），而奈瑟氏菌治疗后组间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表7。

表7 两组复发性口腔溃疡患者治疗前后口腔微生物菌群量比较（±s，copies·mL-1）Table 7 Comparison of the DNA concentrations of oral microflora between two groups of patients with ROU before and after treatment（±s，copies·m L-1）

表7 两组复发性口腔溃疡患者治疗前后口腔微生物菌群量比较（±s，copies·mL-1）Table 7 Comparison of the DNA concentrations of oral microflora between two groups of patients with ROU before and after treatment（±s，copies·m L-1）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；
与对照组比较，#P＜0.05

组别试验组对照组时间治疗前治疗后治疗前治疗后病例/例32 32 32 32链球菌7.05±1.42 8.39±1.84*#6.90±1.17 7.82±1.31*韦荣氏菌7.38±1.05 8.91±1.37*#7.32±0.89 8.36±1.46*奈瑟氏菌8.34±1.63 8.19±1.41 8.16±1.12 8.31±1.32

2.5 对血清炎症因子的影响两组患者治疗后血清TNF-α、IL-6和IL-8水平均明显降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后试验组血清3种炎症因子水平均明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表8。

表8 两组复发性口腔溃疡患者治疗前后血清炎症因子水平比较（±s，ng·L-1）Table 8 Comparison of the levels of serum inflammatory factor between two groups of patients with ROU before and after treatment（±s，ng·L-1）

表8 两组复发性口腔溃疡患者治疗前后血清炎症因子水平比较（±s，ng·L-1）Table 8 Comparison of the levels of serum inflammatory factor between two groups of patients with ROU before and after treatment（±s，ng·L-1）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；
与对照组比较，#P＜0.05

组别试验组对照组时间治疗前治疗后治疗前治疗后病例/例32 32 32 32 TNF-α 34.53±5.61 13.68±2.27*#33.92±4.43 19.81±2.74*IL-6 134.53±16.27 76.26±9.49*#141.47±13.74 106.18±12.83*IL-8 68.04±5.90 40.31±3.56*#69.27±4.08 53.85±5.66*

2.6 对T细胞亚群水平的影响两组患者治疗后血清CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平均明显上升，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，试验组CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表9。

表9 两组患者治疗前后血清T细胞亚群水平比较（±s）Table 9 Comparison of the levels of serum T cell subset between the two groups of patients with ROU before and after treatment（±s）

表9 两组患者治疗前后血清T细胞亚群水平比较（±s）Table 9 Comparison of the levels of serum T cell subset between the two groups of patients with ROU before and after treatment（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；
与对照组比较，#P＜0.05

组别试验组对照组时间治疗前治疗后治疗前治疗后病例/例32 32 32 32 CD3+/%51.75±4.62 62.18±5.82*#50.48±6.55 56.38±5.71*CD4+/%35.82±5.63 47.90±5.16*#36.37±4.51 42.46±3.84*CD4+/CD8+0.99±0.14 1.86±0.25*#1.10±0.22 1.45±0.16*

2.7 不良反应和复发情况试验组患者有1例在用药第3天出现轻度腹泻，1例在第5天出现味觉功能减退；
对照组有1例在用药第4天出现智齿冠周炎，第6天出现轻度恶心。两组不良反应发生率均为6.25%，差异无统计学意义（P＞0.05）。

试验组治疗后6个月复发5例，复发率15.63%，对照组有8例复发，复发率25.00%，两组复发率差异有统计学意义（P＜0.05）。

作为口腔黏膜最常见的溃疡类疾病，复发性口腔溃疡（ROU）常迁延反复，难以根治，发作时伴疼痛和功能受限，严重影响患者生活质量。中医因其辨证论治、整体调理方面的独到之处，在治疗ROU及预防其反复发作方面优势明显。中医学认为ROU发病与外感湿热、饮食不节、情志不遂、劳倦过度及先天禀赋异常等多种因素相关，且涉及脾、胃、心、肝等多个脏腑，以及经络[1-2]。现代中医普遍认为口疮与脾胃功能失调的关系最为密切，脾胃气虚，火热郁伏，形成主要病理因素——脾胃伏火，因此治疗当健脾益气以治本，泻火热之邪以治标，双管齐下，对缓解本病的临床症状及减少复发频率具有较为重要的临床价值[3]。本研究观察口腔洁含漱液治疗脾胃伏火型ROU的临床疗效，发现其对患者溃疡数量和面积、疼痛程度、烧灼感、口干口苦口臭、食欲不振、胃脘胀痛和便干便秘等症状均有明显改善，治疗后疼痛持续时间和溃疡愈合时间明显缩短，而且均明显优于对照组，临床总有效率也显著高于对照组，说明口腔洁含漱液漱服联合醋酸曲安奈德乳膏局部治疗ROU既可直接作用于溃疡创面，发挥通利血脉、消炎杀菌、生肌止痛、消肿化瘀的功效，还可通过消化系统吸收，发挥清热利湿、健脾泻火、益气透邪的作用，从而促进患者临床症状好转，提高治疗效果。

脾胃伏火型ROU的确切病因及发病机制尚不完全清楚，口腔菌群失调和细胞免疫功能异常是其中两大因素，前者在ROU发生发展中的作用越来越受到重视，且调节口腔微生物菌群治疗ROU的效果已得到临床公认[11-13]。口腔菌群对口腔内环境的稳定性维持尤为重要，若菌群失调，则会损伤宿主而产生相应疾病[14]。研究[13]表明，唾液链球菌、韦荣氏菌、奈瑟氏菌是口内的正常菌群，具有促进免疫应答、抵抗外来致病菌、抗炎抗氧化、产生营养物质等多重作用。而ROU患者口腔黏膜和唾液中细菌组成结构及数量发生显著改变，其中链球菌、韦荣氏菌数量明显少于健康人群，经不同药物治疗后有明显回升，奈瑟氏菌在部分研究中变化不明显，提示上述细菌在ROU的发病和治疗中至关重要[8，15-18]。本研究结果发现，治疗后试验组中唾液链球菌和韦荣氏菌含量均明显高于对照组，而奈瑟氏菌组间差异无统计学意义。可见口腔洁含漱液能够显著提高有益菌群比例，逆转失衡的口腔菌群，改善口腔微生态环境，有利于创口恢复。

脾胃伏火型ROU的发生、发展通常伴有炎症反应。TNF-α主要由肥大、巨噬和单核细胞产生，具有趋化作用，可将单核细胞及中性粒细胞招募至病损部位，并增加其吞噬功能，同时释放多种趋化因子[19]。TNF-α还可活化IL-2、IL-6等的功能及改变其数量，从而破坏细胞因子网络平衡，并引起多种炎症损伤因子发生级联反应，从而加重炎症反应。当TNF-α介导的炎性反应作用于口腔黏膜上皮时，可导致组织溶解、水肿、破溃，加重口腔黏膜的损害程度[20]。IL-6是一种由巨噬细胞产生的淋巴因子，在免疫应答及炎症反应中起重要作用。IL-6在口腔黏膜炎症和溃疡状态中呈高表达状态，可作为判断ROU发病及疗效评估的指标[21]。作为炎症和损伤进程中的主要促炎因子，IL-8也参与了ROU的病理过程，早期口腔溃疡病损处的炎症细胞、内皮细胞和角化细胞分泌大量IL-8，活化炎症细胞，诱导T细胞游离到病灶局部，加重黏膜溃疡[22]。本研究结果发现，两组患者治疗后血清炎症因子TNF-α、IL-6和IL-8水平均较治疗前有明显降低，且试验组降幅显著大于对照组，表明中西医联合治疗能更有效降低ROU患者炎性因子水平，从而控制病情发展。

T细胞亚群是评价机体免疫功能的重要指标，分为CD3+、CD4+和CD8+细胞，所有T淋巴细胞CD3+均呈阳性，CD4+是诱导和辅助性T细胞，介导细胞和体液免疫应答，而CD8+则是细胞毒性T细胞，负责特异性直接杀伤靶细胞，常被作为监测机体免疫功能的指标[23-25]。通常情况下，CD4+和CD8+细胞处于平衡状态，而当CD4+/CD8+降低时，提示机体免疫功能处于失衡状态，易引发多种疾病[19]。ROU患者多存在免疫功能紊乱，主要表现为细胞和体液免疫功能异常，其中细胞免疫功能降低尤为显著[26]。胡静等[27]通过动物研究发现ROU家兔的细胞免疫功能处于抑制状态，外周血CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+比值较对照组明显降低，而CD8+水平异常上升。本研究显示两组患者治疗前外周血CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+比值均明显低于治疗后，且治疗后试验组均明显高于对照组，提示ROU患者存在细胞免疫功能下降，联合口腔洁含漱液治疗能进一步改善单纯西药治疗ROU患者的细胞免疫功能。

本研究所用曲安奈德为长效皮质类固醇药，通过干扰体液免疫、减少巨噬细胞移行至血管外、抑制组织胺释放而发挥抗炎、抗过敏、止痛等功效，且具有基质黏附作用，可使药物覆盖并保护创面，从而达到治疗目的[28]。曲安奈德以对症抗炎为主，口腔洁含漱液则能内外兼治，两药合用将局部与全身治疗相结合，以达到提高疗效，控制复发的目的。口腔洁含漱液由国医大师刘敏如教授拟定的经验方口腔洁制备而成，方中马齿苋、蒲公英清热解毒、凉血止血、消肿散结，共为君药；
土茯苓解毒除湿，车前草清热燥湿解毒，薏苡仁利水渗湿散结，共为臣药，合用增强清热利湿、凉血解毒之功；
黄精补气养阴，川芎行气开郁，川牛膝逐瘀通经，仙鹤草收敛止血，海螵蛸收湿敛疮，乌梅生津敛阴，此6味佐药共行调气和血之用，甘草调和诸药，共奏清热利湿泻火、补脾益气透邪之功。研究[29-34]表明，口腔洁含漱液中含有大量的黄酮、多糖、皂苷、生物碱、甾醇等活性成分，作用于TNF-α/β、IL-1β/4/6/10/17、miRNA分子等靶点，在TNF、NF-κB、MAPKs等通路参与下发挥抗炎、抗氧化、抗菌、抗凋亡、降糖、免疫调节等作用，从而起到清热解毒、散血消肿、止血凉血、杀菌抗炎、生肌敛疮的功效。口腔洁含漱液用法为口含5 min后咽下，可使药液直接作用于创面，并形成药膜，不仅能减少细菌、食物残渣对创面的不良刺激，还可加强药物对创面的持续渗透作用，延长药物作用时间，咽下后又可被机体吸收，进一步发挥清热利湿泻火、补脾益气透邪的功效，达到内外合治的目的，以提高治疗效果[9]。

此外，本研究治疗期间，试验组和对照组患者不良反应均较少，且未发生严重不良事件，表明口腔洁含漱液安全性良好。

综上所述，复方口腔洁含漱液联合醋酸曲安奈德乳膏治疗，能显著提高脾胃伏火型ROU患者临床疗效，缓解疼痛，缩短溃疡愈合期，并维护口腔菌群稳态，降低炎症因子含量，提高T细胞免疫功能，还能降低复发率，且不良反应较少，值得今后临床上广泛应用。另外，本研究遵从李东垣气虚发热机理，尤重其补脾泻火之法，为临证从脾胃治疗ROU提供了思路，其具体机制还有待进一步研究。

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