维奈克拉联合用药对老年急性髓系白血病患者的治疗效果

唐广,武永强,张晓南,陈杰甫,孟君霞

(濮阳市安阳地区医院 血液科,河南 安阳 455000)

急性髓系白血病(acute myelogenous leukemia,AML)是一种恶性克隆性血液疾病,主要病理特征为骨髓中的原始幼稚细胞出现异常增殖,并在肝脏、皮肤黏膜和淋巴结等多种器官组织中浸润,使造血功能受到抑制,临床表现为出血、贫血、感染以及肝脾淋巴结肿大[1-2]。有流行病学研究显示,AML在年龄较大的人群中发病率较高,在年龄>60岁人群中的发病率尤其高[3]。同时,随着年龄增长,老年人器官会出现衰老,导致重要器官功能障碍的发生。Thein等[4]研究显示,年龄在65岁及以上的AML患者2 a生存率不到20%,提示该疾病对老年人群的生命有严重威胁。对于年龄较大的患者,由于其合并症较多,在进行治疗时不良反应较多且重,因此难以通过强诱导方案使其完全缓解。

维奈克拉(venetoclax,VEN)是一种B细胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma 2,BCL-2)抑制剂,对于肿瘤细胞凋亡通路具有较好的调控作用,是权威指南中推荐的初治AML的标准治疗方案之一[5]。该药物获批时被推荐用于因年龄>75岁而不适合强化疗的初治AML人群,权威指南将其放宽至60岁的初治患者,但真实世界中不足60岁的患者和经治(复发难治性)患者占比不低,且治疗更为复杂。该药物在我国获批上市的时间较短,关于该药物在临床上的治疗反应性和影响患者反应性因素的研究较少。本研究以收治的接受VEN联合用药的老年AML患者为研究对象,进一步探究VEN在AML患者临床治疗中的效果,为治疗方案的选择和调整提供依据。

1.1 一般资料

回顾性选取2020年1月至2023年3月濮阳市安阳地区医院收治的82例老年AML患者为研究对象。纳入标准:(1)符合2016版WHO造血和淋巴组织肿瘤标准[6];(2)接受VEN联合用药治疗;(3)年龄在60岁以上;(4)临床资料完整。排除标准:(1)治疗早期死亡;(2)合并其他恶性肿瘤;(3)急性早幼粒细胞白血病。研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

所有患者均接受VEN联合去甲基化药物(hypomethylating agents,HMAs)治疗,具体治疗方法:28 d为1个疗程,第1个疗程以剂量爬坡方式对患者进行治疗,第1天给予VEN(AbbVie Inc.公司;国药准字HJ20200055)100 mg,第2天给予200 mg,第3天给予400 mg,然后以400 mg的剂量连续给药,直至疗程结束。第2个疗程和后续疗程均以400 mg的剂量进行给药。治疗时根据患者肝肾功能、血常规、骨髓抑制状态进行剂量调整。每个疗程均联用HMAs进行治疗,HMAs包括阿扎胞苷(江苏豪森药业集团有限公司;国药准字H20213659)和地西他滨(山东新时代药业有限公司;国药准字H20123294)2种方案,每日剂量分别为75 mg·m-2(第1～7天)、20 mg·m-2(第1～7天)。在治疗期间患者若出现器官损伤、活动性感染等症状且难以控制,则中止治疗。

1.3 观察指标

收集患者临床资料,将其分为初治患者和经治患者,并以不完全缓解(incomplete response,CRi)、完全缓解(complete response,CR)、生存情况为主要研究终点,以部分缓解(partial response,PR)、总体反应率(overall response rate,ORR)和微小残留病(minimal residual disease,MRD)阴性率、≥3级不良事件为次要研究终点。

初治标准:年龄在75岁及以上或60～74岁,但符合以下标准之一:(1)美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)体能状态评分[7]2～3分;存在重要器官严重功能障碍;存在强化化疗禁忌证。经治患者分为复发/难治、首次诱导失败和巩固治疗患者。复发为CR患者外周血中再次出现白血病细胞或骨髓中存在超过5%的原始细胞。难治为在1个及以上标准方案化疗后未达到CR状态。

治疗反应性指标:CRi定义为形态学符合无白血病状态(骨髓穿刺涂片中骨髓有核细胞数量超过200个,原始细胞数占比低于5%,无Auer小体存在,且不需红细胞输注,不存在髓外白血病体征),但外周血中性粒细胞数量<1.0×109L-1或血小板<100×109L-1;CR定义为形态学符合无白血病状态,且外周血中性粒细胞数量>1.0×109L-1或血小板>100×109L-1;PR为血细胞数量符合CR标准,骨髓原始细胞比例较治疗前下降超过50%,占比5%～25%,且存在Auer小体。MRD阴性是通过流式细胞学、聚合酶链反应等方法检测癌细胞发现,1 000个正常细胞中癌细胞<1个。参照美国国家癌症研究所常见毒性分级标准[8]对不良反应进行评估和分级,主要包括贫血、血小板减少和中性粒细胞减少。

1.4 统计学方法

用SPSS 20.0软件进行统计分析。计数资料以例数和百分数(%)表示,采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2.1 临床特征

研究共纳入82例AML患者,所有患者均完成至少1个疗程的治疗。其中男48例,女34例。初治患者占比较高,有51例,另有31例为经治患者,其中复发/难治患者19例,首次诱导失败7例,巩固维持治疗5例。具体临床特征见表1。

表1 研究对象临床特征[n(%)]

2.2 VEN联合方案与反应率

初治患者中33例(64.71%)患者接受VEN联合阿扎胞苷治疗,其余18例(35.29%)患者接受地西他滨治疗,而经治组中25例(80.65%)接受VEN联合阿扎胞苷治疗,其余6例(19.35%)患者接受地西他滨治疗。CR患者共39例,占比47.56%,CRi患者19例,占比23.17%,PR患者5例,占比6.10%,总体ORR为76.83%,MRD阴性率为37.80%。具体治疗方案与相应反应性见表2。

表2 VEN联合方案与反应率[n(%)]

2.3 生存情况和安全性

患者随访时间为2～40个月,中位随访时间19月,截至2023年4月30日,82例患者中62例(75.61%)存活,8例(9.76%)死亡,另有2例(2.44%)患者失访。患者≥3级不良反应发生率为87.80%,其中初治患者不良反应发生率为94.12%(48/51),经治患者不良反应发生率为96.77%(30/31)。见表3。

表3 VEN联合用药治疗安全性[n(%)]

AML是一种预后较差的恶性疾病,其在老年人群中好发,且随着人口老龄化程度的不断加深,老年患者数量逐年递增。由于老年人身体机能、免疫系统和器官功能明显下降,其对于常规化疗的耐受性很差,部分患者还合并基因突变和不良染色体核型,药物治疗反应性较低,因此整体治疗效果较差,其死亡率高于中青年患者[9]。有流行病学研究显示,老年AML患者5 a生存率仅为5%～10%,就此来看,AML老年患者的治疗仍是临床上的重大挑战[10]。随着医学水平的不断进步,AML的治疗有了更多的选择。作为一种抗凋亡蛋白,Bcl-2能激活内源性线粒体凋亡信号通路,使肿瘤细胞迅速凋亡[11]。有研究显示,AML细胞中存在Bcl-2家族蛋白高表达,且其对于AML干细胞的生存和增殖有重要作用[12]。

VEN是一种Bcl-2选择性抑制剂,其在AML患者的临床治疗上有重要价值。国外研究显示,VEN与去甲基药物联合使用对于初治AML患者和老年患者均有较好的效果,而对于复发/难治患者,VEN联合去甲基药物的有效率也能达到32%～51%[13]。本研究中老年AML患者接受VEN联合用药治疗,其总体ORR高达76.83%。Lou等[14]关于复发难治AML患者的研究显示,VEN联合用药对AML的有效率在47.9%,相比于本研究,其有效率较低。出现该结果的原因为:本研究中纳入患者不限于复发难治患者,且初治患者占比较高。另有研究显示,接受VEN联合去甲基药物治疗的AML患者中,存在部分患者出现获得性VEN耐药,导致患者3 a生存率不足40%[15]。由于本研究的随访时间较短,难以对VEN治疗AML患者的长期预后进行深入分析,但从过往研究结论中可以推断,获得性耐药性是部分AML患者治疗反应性较低的原因之一。在安全性方面,本研究结果显示,大部分患者均会出现严重的血液学不良反应,这与Dinardo等[16]研究结果较为一致。复发难治髓系白血病患者在接受VEN联合用药治疗时均出现3级及以上中性粒细胞减少的不良反应,且其感染发生率也在70%以上,提示VEN会给患者带来明显的血液系统毒性。

接受VEN联合用药治疗的老年AML患者能取得较好的临床疗效,但其不良反应发生率很高。

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