骨骼肌退化与食管癌患者根治性放疗后总生存期的相关性研究*

叶怡宏,周鹏,任静,吕家华,聂昕宇,阳宁静

610032 成都,成都中医药大学 医学与生命科学学院(叶怡宏);610041 成都,四川省肿瘤临床医学研究中心,四川省肿瘤医院·研究所,四川省癌症防治中心,电子科技大学附属肿瘤医院 影像科(叶怡宏、周鹏、任静、阳宁静),放疗科(吕家华、聂昕宇)

食管癌是一种高发病率、高死亡率的恶性肿瘤,其发病率和死亡率在恶性肿瘤中分别排名第九和第六[1],其中食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)占我国食管癌的95%以上[2]。食管癌患者由于吞咽困难限制口服摄入而发生癌症相关营养不良的倾向性较高[3-4],接受放疗的患者出现放射性食道炎及口腔炎等将进一步导致患者机体营养支持不足[5-7]。人体成分评估较传统营养学指标(如体重、体质指数、腰围等)可更全面、客观反映肿瘤患者营养状况,其中骨骼肌质量以及脂肪的含量和分布对肿瘤患者的预后有着重要的影响[8]。

骨骼肌质量的减退包括骨骼肌量的减少及质的退化。肌肉减少症(sarcopenia,SAR)反映了骨骼肌量和功能的下降,是各种疾病预后不良的一个重要因素[9-11]。肌肉减少的同时可能伴有肌间和肌内脂肪比例的增加,即肌肉脂肪浸润(myosteatosis,MYO),反映了骨骼肌质的退化[12]。此前,已经有一些研究发现SAR是食管癌患者的不良预后因素[13-17]。然而大多数对ESCC的研究仅关注了骨骼肌量的减少(SAR),鲜有临床研究同时分析骨骼肌质的退化(MYO)及脂肪组织的含量与分布对接受根治性放疗的ESCC患者的预后影响。

因此,本研究拟通过测量ESCC患者接受根治性放疗前CT图像上第3腰椎(L3)的人体成分参数,探究骨骼肌退化(SAR及MYO)、脂肪组织含量及分布与ESCC患者根治性放疗后总生存期的关系。

1.1 研究对象

本研究为回顾性研究,纳入了2013年1月至2017年12月期间在四川省肿瘤医院放疗科就诊的249例经组织病理学证实的ESCC患者(II～IVA期),其中男性198例,女性51例,平均年龄64岁,年龄范围34～87岁。本研究经四川省肿瘤医院伦理委员会批准(审批号:SCCHEC2015010)。纳入标准:(1)初次接受根治性放疗;(2)病理诊断为食管鳞癌;(3)无其他部位恶性肿瘤;(4)放疗前1个月内行腹部CT检查。排除标准:(1)接受过抗肿瘤治疗;(2)有远处转移;(3)合并严重感染性疾病;(4)病历资料不完整(无身高体重等);(5)CT图像上明显伪影。

1.2 基线指标收集及人体成分测量

(1)基线指标:从电子病历数据库中收集患者的人口统计学参数、临床参数和实验室数据,包括性别、年龄、吸烟史、饮酒史、T分期、N分期、TNM分期、Karnofsky体能评分、肿瘤位置、肿瘤长度、身高、体重、血清白蛋白、血糖、血脂水平及血小板、淋巴细胞、中性粒细胞计数。此外,根据血象和白蛋白水平计算全身炎症反应标志物,包括全身免疫炎症指数(systemic immune-inflammation index,SII)、中性粒细胞与淋巴细胞比率(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)、血小板与淋巴细胞比率(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)及预后营养指数(prognostic nutritional index,PNI)。计算公式如下:PNI=白蛋白+5×淋巴细胞计数,NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数,PLR=血小板计数/淋巴细胞计数,SII=血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数。

(2)人体成分测量:病人的CT图像来自四川省肿瘤医院影像科PACS系统。由2位有超过15年工作经验且对患者的临床数据不知情的放射科医生分别通过使用SliceOmatic software(version 5.0;Tomovision,Montreal,QC,Canada)在L3层面上勾画目标区域,包括皮下、内脏脂肪及骨骼肌(腰大肌、腰方肌、竖脊肌、腹横肌、腹内斜肌、腹外斜肌和腹直肌)。分别将阈值调整为-29～150 HU、-190～-30HU、-150 ～-50HU来测量骨骼肌面积(skeletal muscle area,SMA)、皮下脂肪面积(subcutaneous adipose tissue area,SATA)及内脏脂肪面积(visceral adipose tissue area,VATA)。按身高对骨骼肌及脂肪组织面积进行标准化:骨骼肌指数(skeletal muscle index,SMI)=SMA(cm2)/身高(m)的平方、皮下脂肪指数(subcutaneous adipose tissue index,SATI)=SATA(cm2)/身高(m)的平方、内脏脂肪指数(visceral adipose tissue index,VATI)=VATA(cm2)/身高(m)的平方、总脂肪指数(total adipose tissue index,TATI)=[SATA(cm2)+VATA(cm2)]/身高(m)的平方。V/S=VATA/总脂肪组织面积。

1.3 评价标准及分组依据

(1)采用亚洲国家消化道肿瘤患者普遍使用的SAR的截断值[18-21],将SAR定义为男性SMI<40.8 cm2/m2,女性<34.9 cm2/m2的患者,并据此将249例患者分为SAR和non-SAR。

(2)通过测量骨骼肌密度(skeletal muscle density,SMD)间接测量肌间和肌内的脂肪浸润程度。根据文献提出的MYO的截断值[22],将MYO定义为BMI<25,SMD<41 HU或BMI≥25,SMD<33 HU的患者,并据此将患者分为MYO和non-MYO。

(3)根据有无SAR、MYO的肌肉类型将249例患者分为4组,分别为正常型(normal muscle type,nMT):既没有SAR,也没有MYO的患者;SAR型(sarcopenic muscle type,sMT):有SAR,但没有MYO的患者;MYO型(myosteatotic muscle type,mMT):有MYO,但没有SAR的患者;复合型(combined muscle type,cMT):同时有SAR及MYO的患者。

(4)内脏型肥胖也被称为腹部肥胖或中心型肥胖,V/S是腹部脂肪组织分布的指标,我们将内脏型肥胖定义为男性V/S>1.33,女性V/S>0.71[23-24]。

1.4 统计学方法

2.1 基本信息

根据截断值,诊断为SAR及MYO的患者分别为60例(24.1%)、168例(67.5%)。根据有无SAR、MYO的情况将249例患者分为:nMT 67例(26.9%)、sMT 14例(5.6%)、mMT 122例(49.0%)和cMT 46例(18.5%)。SAR与non-SAR患者相比年龄较大,KPS较低,N分期及C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)较高,白蛋白、BMI、SMI、SATI、VATI及TATI均较低,差异有统计学意义(P<0.05;表1、2)。MYO与non-MYO组患者相比年龄较大,女性占比较多,饮酒较少,SMI及SMD较低,SATI、VATI及TATI较高,内脏肥胖者较多,差异有统计学意义(P<0.05;表3、4)。

表1 SAR与non-SAR患者的一般临床特征对比

表2 SAR与non-SAR患者的代谢指标及人体成分对比

表3 MYO与non-MYO患者的一般临床特征对比

表4 MYO与non-MYO患者的代谢指标及人体成分对比

2.2 生存分析

249例接受根治性放疗的ESCC患者1、3、5年生存率分别为99.5%、73.7%、45.9%。SAR患者的1、3、5年生存率分别98.3%、57.1%和30.8%,non-SAR患者1、3、5年生存率分别为100%、77.6%和50.1%;SAR患者中位总生存期(overall survival,OS)为3.1年,non-SAR患者为5.2年,差异有统计学意义(P=0.003;图1A)。MYO患者的1、3、5年生存率为99.4%、69.7%和37.6%,non-MYO患者的1、3、5年生存率为100%、79.7%和63.8%;MYO患者中位OS为3.7年,non-MYO为6.1年,差异有统计学意义(P=0.008;图1B)。与其他Muscle type相比,nMT具有更好的OS,差异具有统计学意义(P<0.001)(中位OS: nMT 6.4年vssMT 3.0年,mMT 4.4年,cMT 3.1年)(图1C)。

图1 (A) SAR与non-SAR患者总生存期的Kaplan-Meier曲线;(B)MYO与non-MYO患者总生存期的Kaplan-Meier曲线;(C)不同肌肉类型总生存期的Kaplan-Meier曲线

2.3 预后影响因素分析

单因素Cox回归分析显示,KPS、肿瘤长度、TⅣa、TC、TG、NLR、PLR、SII、SAR和MYO是患者OS的预后影响因素;多因素Cox回归分析显示肿瘤长度、TⅢ、TⅣa、TC、PLR、SAR和MYO是患者OS显著的独立预后因素(表5)。

表5 食管鳞癌患者总生存期的单因素及多因素Cox回归分析

将肌肉类型作为一个分类变量进行单因素和多因素分析,发现肌肉类型也是一个预后影响因素,单因素Cox回归分析显示sMT、mMT和cMT与nMT相比,其危险比(HR)分别为3.685 (95%CI: 1.687～8.050,P=0.001)、1.847 (95%CI: 1.143～2.986,P=0.004)和2.862(95%CI: 1.628～5.028,P<0.001)是患者OS的重要预后影响因素。多因素Cox回归分析显示,sMT 、mMT和cMT与nMT相比,其HR分别为1.878(95%CI: 0.791～4.459,P=0.153)、1.968 (95%CI: 1.168～3.316,P=0.011)和1.300(95%CI: 0.878～1.924,P<0.001),其中仅 mMT、cMT其中是患者OS独立预后影响因素(表6)。

表6 食管鳞癌患者总生存期的单因素及多因素Cox回归分析

本研究基于计算机断层扫描的腹部CT图像测量了L3层面的人体成分参数(包括SMI、SMD、SMA、SATA、VATA、TATA),并据SMI及SMD评估了骨骼肌退化(包括SAR及MYO),探究其对接受根治性放疗的ESCC患者生存结局的影响。结果显示SAR患者的1、3、5年生存率低于non-SAR,MYO的1、3、5年生存率低于non-MYO,且生存时间缩短。提示SAR或MYO的存在会降低ESCC患者的生存率。此外,我们按照有无SAR、MYO的情况将患者分为了四种肌肉类型,分别是nMT、sMT、mMT和cMT,单、多因素分析结果显示,mMT(不合并SAR)及cMT(合并SAR)是OS较差的独立预测因子,由此推断,对于接受根治性放疗的ESCC患者来说,MYO可能是一种不同于SAR的疾病,其对患者的预后有着独立的影响;单因素分析显示,sMT是OS的显著影响因素,而多因素分析显示其并非OS的独立预测因子,这有可能与我们的样本中sMT(n=14)的数量过少有关。我们的研究结果还表明,TNM分期及肿瘤长度是OS的独立预测因子,TNM III-IV期及肿瘤长度≥5 cm与ESCC患者不良的OS相关,这与先前对接受根治性放疗的食管癌患者的预后分析的研究结果相似[25-26]。

在本研究中,随着年龄的增长,SAR和MYO更普遍,这与此前的研究中肌肉的数量及质量随年龄增长而下降的结论一致[27]。我们发现SAR患者比non-SAR患者的CRP更高,此前已有研究表明炎症因子是SAR发病的主要相关机制,炎症因子如肿瘤坏死因子-α、白介素-1β、白介素-6、转化生长因子-β、白介素-8、CRP等在骨骼肌过多积累会引起肌肉萎缩,从而导致SAR的发生[28]。本研究中SAR患者与non-SAR患者相比,白蛋白、SATI、VATI、TATI明显降低,反映了由于吞咽困难和食欲不振以及ESCC中的慢性炎症状态导致的SAR,其营养状况指标的变化尤为明显。MYO通常与较高的BMI和增加的脂肪组织存储相关[29],这可以解释为什么MYO患者与non-MYO患者相比,SATI、VATI、TATI较高,且内脏型肥胖患者占比较高。

我们研究了PNI、NLR、PLR、SII在接受根治性放疗的ESCC患者中的预后价值,结果表明只有PLR与预后不良密切相关。Kato等[30]研究发现,PLR是接受新辅助化疗和微创食管切除术ESCC患者的独立预后因素;Ishibashi等[31]研究发现,治疗前高PLR与不良的OS显著相关。PLR与ESCC组织中骨膜蛋白的化学高表达之间的强相关性,Periostin是一种细胞外基质蛋白,与肿瘤微环境炎症有关,而肿瘤微环境炎症与肿瘤的进展有关[32-34]。

此外,我们意外地发现TC是接受根治性放疗的ESCC患者的独立预后因素,且高TC水平是预后的保护因素。事实上,之前的研究中也有类似的发现,Loosen等[35]研究发现TC升高的患者患癌症的概率显著降低,而血清高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)水平降低的患者患癌症的概率显著升高;Hohneck等[36]前瞻性研究纳入了551例癌症患者,结果显示与存活患者相比,死亡癌症患者TC水平显著降低,在血液肿瘤、淋巴瘤、乳腺癌和脑肿瘤的患者中尤为明显,而HDL和低密度脂蛋白水平没有显著差异。胆固醇是细胞膜的主要成分,是所有哺乳动物细胞所必需的,我们推测癌症患者的低TC水平可能提示疾病处于更活跃的阶段,需要利用更多的胆固醇去满足肿瘤细胞的增殖,导致血清中的TC水平下降,因此,低TC水平患者的预后更差。总之,血脂与肿瘤的发生和预后均存在紧密联系,进一步探索血脂代谢与癌症发生发展的机制,有望为癌症的预防和治疗提供新的思路。

本研究尚存在一定的局限性:(1)由于是回顾性研究,很难回顾性分析患者的肌肉力量及身体活动能力;(2)只评估了放疗前肌肉质量,而没有分析放疗后肌肉质量以及放疗前后的肌肉质量的变化对总生存期的影响。

综上所述,我们证实了放疗前的骨骼肌退化,包括SAR和MYO,是ESCC患者接受根治性放疗后OS的独立危险因素。因此,进行放疗前骨骼肌质量的评估,对患有SAR和/或MYO的ESCC患者及时进行营养干预,改善其个体化治疗的策略,有望使患者取得更好的生存预后。

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