MAML2重排阴性腮腺Warthin瘤样黏液表皮样癌1例并文献复习

宋汉香,文双雪,郭乔楠

2015年Warthin瘤样黏液表皮样癌(Warthin-like mucoepidermoid carcinoma, WT-MEC)由Ishibashi等[1]正式提出,随后国内外陆续有文献报道。WT-MEC是黏液表皮样癌(mucoepidermoid carcinoma, MEC)的特殊亚型,其组织学既有Warthin瘤样结构(嗜酸性上皮和淋巴间质),也有MEC的上皮特点,有时易误诊为Warthin瘤。因此正确认识WT-MEC组织学特点非常重要,辅助免疫组化检测和FISH-MAML2重排检测更有助于病理医师给出正确诊断。然而,并非所有的黏液表皮样癌都能检测到MAML2重排阳性,当MAML2重排阴性时为WT-MEC的正确诊断带来了挑战。本文收集1例MAML2重排阴性且肿瘤上皮形态丰富的WT-MEC,探讨其临床病理学特征、诊断和鉴别诊断,以减少误诊、误治的发生。

1.1 临床资料患者男性,17岁,2022年1月22日因左侧腮腺无痛性包块伴增大2年入院,临床表现无面瘫,左侧腮腺下极可扪及最大径2.5 cm包块,质地中等,边界较清晰,可活动,无明显的触压痛,表面皮肤无红肿糜烂。体检未发现其他异常症状,既往无特殊病史。常规血液检查和肿瘤标志物等均正常,CT示左侧腮腺团块状软组织密度影,病灶边界清,大小2.6 cm×2.1 cm,增强扫描呈中度强化。患者于2022年1月25日采取手术切除,术中见病变位于腮腺浅叶、边界不清,将腮腺浅叶与肿物送术中冷冻检查,病理提示低度恶性黏液表皮样癌。切除全部腮腺浅叶、部分面神经总干下方部分深叶组织和面神经总干后方稍肿大淋巴结,标本均送病理检查。

1.2 HE和免疫组化手术切除标本均经10%中性福尔马林固定,常规包埋、切片,行HE、免疫组化EnVision两步法染色。抗体CK35βH11、CK5/6、p63、CD117、Ki67和S-100,均购自福州迈新公司。具体操作步骤严格按试剂盒说明书进行。

1.3 特殊染色AB染色,黏液呈蓝色为阳性。

1.4 FISH检测MAML2基因试剂盒购自广州安必平公司,荧光杂交信号用Zeiss带ISIS图像处理软件的荧光显微镜观察。正常信号为细胞核内有2对同时存在的红绿信号点,当MAML2基因断裂时,1对红绿信号出现分离。结果判定：每个病理切片计数>50个肿瘤细胞核,>20%的细胞出现红绿信号分离时为阳性。

2.1 眼观肿瘤呈实性多小叶状,边界大部分清楚,切面灰白、灰黄色,质地中等,局部呈蜂窝状伴点灶性出血(图1)。

2.2 镜检肿瘤由上皮和间质构成,大部分上皮为多层排列的嗜酸性细胞、少部分为透明细胞样细胞(MEC亚型),丰富的非肿瘤性淋巴细胞间质,可见淋巴滤泡(图2)。嗜酸性上皮细胞内可见黏液细胞,灶性分布的中间细胞,表皮样细胞,肿瘤上皮细胞呈圆形或卵圆形、泡状核和嗜酸性胞质,核仁清楚(图3),局部上皮为透明细胞样细胞(图4)。

2.3 免疫表型上皮细胞CK35βH11阳性(图5),CD117部分阳性,表皮样细胞、中间细胞CK5/6、p63局灶阳性,S-100阴性,AB染色黏液呈阳性(图6),Ki67增殖指数<5%。

2.4 病理诊断左侧腮腺低度恶性MEC,亚型为WT-MEC,腮腺深叶无肿瘤,无淋巴结转移。

2.5 FISH检测本组行FISH检测MAML2(11q21)基因断裂,2次检测均为阴性(图7)。

2012年Mohapatra等[2]报道1例缺乏典型表皮细胞、中间细胞和黏液细胞,并伴大量嗜酸性上皮和广泛淋巴细胞浸润的肿瘤,诊断为WT-MEC。2015年唾液腺WT-MEC由Ishibashi等正式提出,目前英文文献已报道数十篇,国内报道较少[3-4]。WT-MEC发病年龄9～84岁,平均48岁,以女性多见,发病部位均为涎腺。多为无痛性肿块逐渐增大,文献报道大部分肿块呈囊性或囊实性,极少数病例呈完全实性。本例呈实性,包块界限清楚,CT示肿瘤的实性区或实性肿瘤呈低-中度强化。镜下组织形态构成包括上皮和间质,上皮为多层排列的嗜酸性细胞、黏液细胞等,间质为淋巴细胞或可见淋巴滤泡,本例除上述形态特征外,上皮成分中可见MEC特殊亚型中的透明细胞。肿瘤常无周围神经和脉管侵犯,核分裂象和坏死少见,但局部可见边缘浸润,或侵犯周围涎腺组织。上皮细胞低分子量CK阳性,CK5/6、p63表皮样细胞阳性,AB染色黏液呈阳性,Ki67增殖指数低。

分子病理检测对MEC的诊断起辅助作用,临床研究表明70%～80%的MEC存在MAML2易位相关的遗传学改变,即20%～30%的MEC中MAML2重排阴性。2013年Noda等[5]分析95例MAML2基因断裂在MEC中的临床意义,结果发现MAML2基因断裂的阳性率为65.3%(62/95),其中43例CRTC1/3-MAML2融合阳性,提示MAML2基因断裂阳性MEC患者的临床分期更早,肿瘤体积更小,组织形态为低级别,临床预后好。Fehr等[6]分析两组共551例唾液腺MEC的临床、组织学和生存的分子预测因子,发现CRTC1/3-MAML2融合阳性MEC的发生率为78.4%,其中86.7%为G1/G2,融合阴性MEC的5年无进展生存期差。CRTC1/3-MAML2检测是MEC组织学评分和判断肿瘤的有效辅助手段,避免过度治疗。本例为MAML2基因断裂阴性,肿瘤最大径>2 cm,术后随访32个月尚无复发。综上所述,虽然MAML2基因重排阳性可视为MEC诊断的金标准,但对于MAML2基因重排阴性的病例并不能完全排除MEC的诊断,需结合组织病理学特征和免疫组化综合分析。WT-MEC作为MEC的特殊亚型,病理医师需认识该肿瘤的形态,防止诊断为Warthin瘤伴鳞状上皮化生/黏液上皮化生或Warthin瘤恶变。

鉴别诊断：(1)Warthin瘤伴鳞状上皮化生和(或)黏液上皮化生,Warthin瘤可发生鳞状上皮化生和(或)黏液上皮化生[7-8]。Warthin瘤和WT-MEC发生部位相同,但Warthin瘤的上皮是双层嗜酸性上皮,形成管状、乳头状凸起和囊性结构,灶性的鳞状细胞和黏液细胞化生较为常见,极少数可见皮脂腺分化,肿瘤包膜完整[9-10]。WT-MEC缺乏双层嗜酸性上皮,鳞状上皮细胞和黏液细胞多具异型性[11]。(2)淋巴上皮癌,唾液腺的淋巴上皮癌罕见,多与EBV感染有关,在非肿瘤性淋巴细胞背景下见肿瘤性上皮细胞呈片、巢状或条索状分布且浸润性生长,肿瘤胞质嗜酸,胞核空泡状,大核仁,细胞和细胞核有异型,可见核分裂象和坏死,缺乏异型黏液细胞,免疫组化标记CK5/6、CK、p63均阳性, Ki67增殖指数常较高,多数原位杂交EBER阳性。(3)皮脂腺淋巴腺瘤,好发于腮腺的良性肿瘤,临床少见,有包膜,可与鳞状细胞癌、腺癌和Warthin瘤等同时存在,肿瘤以密集的淋巴样间质为主,可见分化良好的皮脂腺细胞和腺管状结构,皮脂外渗时可出现异物反应灶,WT-MEC呈浸润性生长,无皮脂外渗的异物反应灶。(4)非皮脂腺淋巴腺瘤,主要发生于腮腺,临床罕见,上皮细胞呈立方状或柱状,胞质淡染,胞核呈泡状,核仁清晰。增生的上皮呈梁状、管状或实性结构,无特征性双层上皮分化,无皮脂腺分化,间质为致密的淋巴样组织,可见淋巴滤泡形成。瘤巢中心或管状结构腔面细胞EMA、CK8/18和CK19均阳性;管腔外层细胞p63阳性,vimentin阴性。(5)淋巴上皮性唾液腺炎,可发生于大小涎腺的非肿瘤性病变,表现为唾液腺实质萎缩,淋巴细胞弥漫性浸润,导管上皮和肌上皮细胞增生,常形成特征性的上皮-肌上皮岛结构。该病与舍格伦综合征关系密切,典型的病理改变为密集的多灶性、进展性淋巴细胞浸润、腺泡萎缩和残存的导管增生形成淋巴上皮病变,无明确的细胞异型性和结缔组织增生性间质。

鉴别诊断中有两种情况极具挑战性：一种是MEC合并Warthin瘤,另一种是Warthin瘤上皮成分发生MEC癌变。仔细观察镜下形态有助于鉴别：(1)MEC合并Warthin瘤,具有经典的双层嗜酸性细胞的Warthin瘤和MEC各自独立存在,两者可以碰撞或交叉的形式分布,而WT-MEC缺乏典型的双层嗜酸性上皮,以MEC的形态为主的部分上皮呈Warthin瘤样。(2)Warthin瘤上皮成分发生MEC癌变：①良性Warthin瘤;②从良性肿瘤细胞到恶性上皮的过渡区;③肿瘤在周围淋巴组织中呈浸润性生长;④排除转移性原发非腮腺肿瘤。

CTRC1/MAML2融合基因和其他尚未被识别的基因可能导致MEC发生,低级别MEC中常出现CTRC1/MAML2融合基因[12],WT-MEC作为MEC的特殊亚型和普通型MEC有相似的生物学行为和治疗策略。目前,文献报道WT-MEC除1例在术后4年复发转为普通型MEC[13],绝大多数患者预后较好,无复发和转移。

总之,肿瘤的组织形态、浸润的生长模式和免疫组化标记是主要的诊断手段,分子病理起一定的辅助作用。WT-MEC的长期预后和新的基因异常,需积累更多病例进一步分析。

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