基于数据挖掘的国医大师丁樱治疗小儿肾病综合征用药规律研究

郑肖庆 ，张博， ，高敏 ，申文楠 ，刘佳佳 ，指导：丁樱，

1.河南中医药大学儿科医学院，河南 郑州 450000；
2.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000

肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）是常见的小儿肾脏疾病，儿童发病率约为2/100 000～7/100 000[1]，以低蛋白血症、水肿、大量蛋白尿、高脂血症等为主要临床特征，并具有病因多样、病情复杂、病程漫长等特点，若未及时治疗，病情加重，可导致终末期肾病，严重影响患儿的身心健康[2]。国医大师丁樱从事中医药防治小儿肾脏疾病研究已近50载，提出“风激水浊”“序贯辨治”等学术观点和诊疗理念，临床效果显著。本研究基于PageRank算法，采用FangNet平台，对丁樱教授临床治疗NS患儿的用药规律进行研究，以期更好地传承名老中医经验。

1.1 病历来源

选择2013 年1 月-2020 年1 月河南中医药大学第一附属医院儿科丁樱教授门诊的NS患儿纸质版病历。

1.2 纳入标准

①符合NS诊断标准（主要参照《儿童激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南（2016）》[3]）；
②年龄2～18岁，性别不限；
③由丁樱教授开具处方；
④患儿症状、处方等信息资料完整，就诊次数≥2次。

1.3 排除标准

①处方不以NS为主要治疗目标；
②合并急性并发症；
③正在参加其他临床试验者；
④由于各种原因无法配合研究者。

1.4 数据预处理

基于FangNet 平台，根据中医症状综合数据库SymMap[4]和2020年版《中华人民共和国药典》[5]对中医症状及药物名称进行标准化处理。根据2020 年版《中华人民共和国药典》[5]、《中药学》[6]确定药物性味归经。双人进行数据审核并规范数据，一人录入，一人核对，确保数据导入无误。

1.5 统计分析

采用Excel2019建立数据库，对药物频次、频率及性味归经进行分析。采用FangNet 平台[Platform of Mining TCM Empirical Prescriptions (bucm.edu.cn)]中的“Herb rank”进行药物权重等级分析，“Herb-herb Coocurrence /Exclusivity”进行药物-药物的共现性与互斥性分析，“Herb-symptom Associations”进行药物-症状关联性分析，“Herb Clusters”进行药物聚类分析。

2.1 一般资料

共纳入66例NS患儿，其中男性52例、女性14例，年龄2～18岁；
涉及205诊次、205首处方。

2.2 药物频次

205首处方涉及中药99味，总频次为3 017。频次≥17的中药共有23味。见表1。用药频次前10位依次为黄芪、甘草、菟丝子、当归、太子参、黄芩、桑寄生、连翘、生地黄、知母。

2.3 药物性味归经

处方药物性味归经分析显示，药性以寒为主（37.72%），药味以甘为主（45.20%），归经以肺经为主（17.66%）。见表2～表4。

表2 205首丁樱治疗NS处方药物药性分布

表3 205首丁樱治疗NS处方药物药味分布

表4 205首丁樱治疗NS处方药物归经分布

2.4 药物权重等级分析

按照FangNet平台对核心药的分类结果，99味药物中有19味被分类成核心药物。利用FangNet平台，基于PageRank算法，建立药物-药物、药物-症状网络，计算症状与药物关联的拓扑排序评分（THScore，TH值），识别网络中的关键节点，对药物的权重等级进行排序。根据TH值、支持度、相关联药物统计并归纳核心药物。其中核心药物权重较高（支持度≥0.90、TH值≥50.00）的分别是黄芪、甘草、菟丝子、当归、太子参、黄芩、桑寄生、连翘、生地黄、知母、肉苁蓉。见表5。

2.5 药物-药物共现性与互斥性分析

利用FangNet 平台对205 首处方的药物进行药对分析，筛选最高等级及最低等级的共出现药对（Co-level=4/-4）。Co-level取值范围为-4～4，值越大提示2个药对关系越密切，值越小说明两者关联度越小。计算药物相互作用边权，即同一方中2种药物的共现率（Co-ratio）及共现事件（Co-event）。设置共现等级=4，共现事件≥185，共现率较高（≥0.90）的药物组合为：知母-生地黄、黄芩-太子参、黄芩-桑寄生、连翘-太子参、连翘-桑寄生、连翘-黄芩等（见表6）。设置共现等级=-4，可得互斥性较高的药物组合。见表7。

2.6 药物-症状关联分析

应用FangNet平台对205诊次的药物及症状进行药物-症状关联性分析。设置支持度0.01～1，P值0～0.05，可得药物-症状关联（见图1）。通过药物-症状关联性研究，发现NS常用的随症加减组合。太子参、桑寄生、黄芩、连翘等用于面色少华；
蒲公英、菊花、鱼腥草、桔梗用于舌质红、咽红肿、偶咳；
知母、当归、生地黄、牡蛎、防风、白术、五味子、肉苁蓉用于自汗；
薏苡仁、芡实用于便溏；
防风、芡实、益母草用于易感；
何首乌、山萸肉、牡蛎、五味子、牡丹皮等用于脱发；
丹参、红花、益母草等用于舌质黯；
砂仁、鸡内金用于纳差、舌质淡红；
浙贝母、决明子、槟榔用于便干等。

图1 205首丁樱治疗NS处方药物-症状关联网络（支持度0.01～1，P值0～0.05）

2.7 药物聚类分析

应用FangNet平台对205首处方药物进行聚类分析。设定共现率为0.2、共现事件为5、模块数量为10，得到10组潜在药物群（见表8），聚类结果见图2。

图2 205首丁樱治疗NS处方药物聚类条图

表8 205首丁樱治疗NS处方药物聚类潜在药物群（共现率=0.2，共现事件=5，模块数量=10）

NS病机错综复杂，临证首辨标本，分清主次，才能认清真要。基于激素使用后阴阳失衡序贯演变的特点，丁樱教授主张分期辨治，以平调阴阳，调和脏腑、扶正祛邪。

3.1 用药特点与核心方药

药物权重等级分析结果显示，丁樱教授治疗NS的核心药物（支持度）为：黄芪（1.00）、甘草（1.00）、菟丝子（0.99）、当归（0.98）、太子参（0.95）、黄芩（0.95）、桑寄生（0.95）、连翘（0.95）、生地黄（0.93）、知母（0.93）、肉苁蓉（0.91）、五味子（0.34）、菊花（0.34）、牡蛎（0.33）、丹参（0.27）、芡实（0.18）、砂仁（0.17）、薏苡仁（0.14）、防风（0.11）。高频单味药功效分类中首先以补气药、补阳药、补血药、清热药、祛风湿药等为主，其次是收涩药、解表药、平肝熄风药、活血化瘀药、化湿药、利水渗湿药、解表药。这与丁樱教授对NS病机的认识相符，即本虚标实、虚实夹杂，本虚以肺脾气虚、肾阴阳两虚为突出，标实以外感、水湿、湿热、瘀血、湿浊等为主，其中又以外感、湿热及血瘀最为常见，故治疗以扶正培本为主，重在益气健脾补肾，平衡阴阳，配合清热、祛湿、解表、化瘀、化湿降浊等祛邪之法以治其标[7]。黄芪、太子参补益脾肾之气，菟丝子、肉苁蓉温补肾阳，二者无燥热耗阴之弊，小儿为稚阴稚阳之体，用药不可峻猛，故选用药性平和之品；
砂仁、薏苡仁祛湿利水，体现丁樱教授在本病早期水肿明显阶段，治疗主要以益气温阳利水兼养阴为主；
生地黄、知母以滋阴清热凉血，在中期尤其是用激素之后，治疗以养阴清热、滋阴降火中药为主，若汗出明显，加五味子、牡蛎以敛汗滋阴，患儿每遇外感反复，且易传变入里化热，“风激水浊”[8]，故丁樱教授在此基础上加用防风以祛风散寒，黄芩、连翘、菊花以疏风清热解毒，意在“清源洁流”；
当归益精补肾，桑寄生加强补益肝肾之效，又可祛风除湿，二者合补阳药温补肾精肾阳、培元固本、益肾降浊，治疗后期阴损及阳，致肾阳亏损，出现便溏，可予芡实以涩肠止泻；
丹参以活血化瘀，因“久病致瘀”，充分体现丁樱教授“重在调整阴阳，全程活血化瘀”的治法。以上体现丁樱教授临证标本兼顾，分期侧重，调整剂量，以益气健脾补肾、调理阴阳、活血化瘀为主要治法，“扶正祛邪，序贯辨治”的学术观点明然于方中。

3.2 性味与归经

分析丁樱教授所用中药性味归经，药味以甘居多，其次为苦、辛。甘味药“能补、能和、能缓”，即具有补益、和中、调和药性和缓急止痛的作用。补益药物多具有甘味。丁樱教授常用黄芪、菟丝子、当归、桑寄生、太子参、肉苁蓉、甘草等药物滋补肝肾。苦味燥之化之，邪去则肾闭藏而自坚，故曰“用苦补之，以苦坚之”。服用足量激素耗伤阴津，出现阴虚阳亢证候，故丁樱教授临证常运用苦味药如生地黄、知母、黄芩等滋阴清热、凉血解毒以纠正阴虚阳亢的阴阳偏盛状态。辛味发散，可使郁闭之气得畅，津液自能通行四布，使肾水归于常道，故宜食辛以润之。丁樱教授临证多用菟丝子、当归等辛味药物以补益肝肾，补血活血，发散郁闭之气。药物药性以寒居多，其次为平性药、温性药。丁樱教授临证多运用温性药取其补气、滋补肝肾作用以治疗NS患儿在激素巩固阶段气阴两虚证；
寒药取其清热凉血以纠正患儿阴虚阳亢状态。

药物归经结果显示，以归肺经、脾经、肾经、肝经较多。NS由人体内“水精四布”功能发生障碍而引起，而肺、脾、肾是“水精四布”的主要脏器，《素问·经脉别论篇》载：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行。”水液代谢障碍，则发为水肿；
精微不能输布、封藏而下泄，则出现蛋白尿。丁樱教授在长期临证中发现，水肿的发病与肝的关系亦甚为密切。肝主疏泄，肝气能疏通、畅达全身气机，推动气血津液运行。若肝失疏泄，肝气郁滞，势必影响津液的运行输布而致津液停滞，水泛为肿，体现了丁樱教授强调非惟肾病治肾，临证需兼顾他脏的诊疗思想。

3.3 药物-药物关联规则分析

本研究通过药物共现性、聚类分析得到多组药对，为丁樱教授治疗NS常用药对。根据功效可分为6组。①益气养阴药对：桑寄生-太子参，太子参-黄芩，太子参-连翘，太子参-知母，太子参-生地黄，太子参-当归；
②补益肝肾药对：桑寄生-黄芩，桑寄生-连翘，桑寄生-知母，菟丝子-当归，肉苁蓉-桑寄生，菟丝子-桑寄生，菟丝子-黄芩，连翘-菟丝子，当归-连翘，生地黄-当归，桑寄生-当归，黄芩-当归，生地黄-菟丝子；
③清热解毒药对：连翘-黄芩，连翘-生地黄；
④滋阴清热药对：知母-生地黄，知母-黄芩，知母-连翘，生地黄-桑寄生，生地黄-黄芩，知母-生地黄；
⑤温肾益精药对：肉苁蓉-连翘，肉苁蓉-生地黄，肉苁蓉-知母，肉苁蓉-黄芩，肉苁蓉-当归，肉苁蓉-菟丝子；
⑥益气补阳药对：肉苁蓉-太子参，菟丝子-太子参。太子参-生地黄药对益气养阴，常用于治疗NS气阴两虚证。菟丝子-桑寄生药对补益肝肾，知母-生地黄药对滋阴清热，常用于NS肝肾阴虚、阴虚火旺证。肉苁蓉-太子参药对益气补阳，肉苁蓉-生地黄药对温肾益精，二者常用于NS阳虚水泛及阳气虚弱证。

3.4 药物-症状关联规则分析

本研究对丁樱教授处方用药及患儿当次就诊时的局部症状和全身症状进行了数据采集，通过药物-症状关联性研究发现NS常用的随症加减组合形式。①补气药+祛风湿药+清热药：太子参、桑寄生、黄芩、连翘等可用于治疗面色少华。小儿“脾常虚”“肾常不足”，发病初期常以脾阳虚或脾肾阳虚为主，以面色少华、形肿等为特征。太子参为补气之品，兼滋阴，既为气阴双补之剂、药性平和之品，又无燥热耗阴之弊；
桑寄生，味苦、甘，性平，归肝肾经，可祛风湿、补益肝肾，肝肾同源，同源于水谷精微，相互资助化生，上行荣养头面。患儿感邪，肺经郁热，酌加黄芩、连翘以清热解毒，清透上中二焦。②清热药+解表药+行气药：蒲公英、菊花、鱼腥草、桔梗用于舌质红、咽红肿、偶咳。蒲公英、菊花、鱼腥草均性寒味苦，桔梗味辛而苦，辛能宣发，可“载药上行”，共奏清热解毒、消肿散结之效。③补血药+清热药+补气药+收涩药：知母、当归、生地黄、防风、白术、五味子等用于自汗。当归补肝肾、益精血，与知母、生地黄滋阴润燥，养阴生津，化生气血津液，使汗出有源；
白术益气健脾、固表止汗，五味子，味酸、涩，可敛肺止汗，常用于气虚自汗证。④补血药+收涩药+清热药：何首乌、山萸肉、牡蛎、五味子、牡丹皮等用于脱发。“发为血之余”，肝藏血，肾藏精，精血同源，何首乌、山萸肉二者有补肝肾、益精血之效，牡蛎、五味子酸涩收敛，牡丹皮味苦辛寒，可入血分清透伏热。

3.5 药物聚类分析

通过药物聚类分析可得到多组临床常用药物群。药物群1：川芎、红花、蒲公英、桔梗、牛蒡子，取《医林改错》血府逐瘀汤之意，原方用以治疗胸中血瘀诸症。丁樱教授认为瘀血贯穿本病始终，注重活血化瘀。红花活血祛瘀以止痛，为君药；
川芎为血中之气药，助君药活血祛瘀，为臣药；
桔梗善理气行滞，并载药上行，使气行则血行，有佐使之用；
蒲公英、牛蒡子清热解毒、凉血利咽。合而用之，一为活血与行气相伍，既行血分瘀滞，又解气分郁结；
二为既能升达清阳，又可清热解毒，瘀去热清，可奏“清源洁流”之功。药物群2：防风、茯苓、白术、龙骨、何首乌取自玉屏风散之意，出自《究原方》，原是治疗表虚自汗常用方，白术益气健脾又培土生金，防风辛润以祛风散邪，二者相须可固卫气、实肌腠，加茯苓合白术增强健脾祛湿之力，因小儿“形气未充”，丁樱教授临证用药时常以益气固表实卫，扶正祛邪为要，若气虚汗出明显，加龙骨以敛汗，酌加制何首乌以补肝肾、益精血，培补先天之本，“邪不可干”。药物群3：黄芪、甘草、菟丝子、当归取补中益气汤之意，本方源自《内外伤辨惑论》，原主治脾胃气虚证、气虚下陷证及气虚发热证。小儿脾常不足，加之饮食不节，易损伤脾胃，纳运乏力，气血生化乏源。其中黄芪补中益气固表，炙甘草补脾和中，其气既虚，营血易亏，用当归以补养营血，且“血为气之宅”，可使所补之气有所依附，菟丝子补肾益精、固肾降浊，四药相伍主以甘温，益气补中，培本固元，补而不滞。药物群4：太子参、桑寄生、黄芩、连翘、生地黄取当归六黄汤之意，原方出自《兰室秘藏》，主治阴虚火旺盗汗证。生地黄、桑寄生入肝肾而滋阴养血，阴血充则水能制火，黄芩、连翘苦寒泻火以坚阴，太子参平补气阴，诸药合用，滋阴泻火兼施，体现丁樱教授根据本病使用激素后出现的气虚、阴虚之证，治疗以益气养阴、滋阴降火为首则，标本兼顾。

丁樱教授认为，NS属中医学“水肿”“尿浊”范畴，病机可概括为本虚标实，使用激素后会出现“序贯演变”的证型规律，临床需首辨标本，在服用激素的不同阶段，进行分期论治，总则是以扶正为本，祛邪为要，以“扶正祛邪，序贯辨治”的临床思想为主线，活血化瘀贯穿始终。

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