血管介入在肝癌中的应用

赵健萍，张必翔，张志伟，王其

华中科技大学同济医学院附属同济医院 肝脏-血管外科，湖北 武汉 430101

原发性肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，在2020年全球恶性肿瘤的发病率中居第六位，在肿瘤致死原因中居第三位[1-2]。2020年全球新发肝癌病例数约90万例，其中一半来自于我国[3]。在原发性肝癌中，最主要的病理学分型是肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。根治性手术切除是肝癌病人获得长期生存的主要治疗手段。然而，初诊可手术治疗的肝癌病人仅占15%～30%，很多肝癌病人确诊时已为中晚期，无法行手术治疗。对于不可切除的肝癌病人，可采用血管介入治疗、局部消融治疗、全身系统性治疗以及放射治疗等。其中，血管介入治疗在各种肝癌诊疗指南中贯穿早中晚期[中国肝癌分期（China Liver Cancer Staging，CNLC）Ⅰb～Ⅲb期，巴塞罗那肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分期A～B期][4-5]。

近年来，血管介入在肝癌治疗领域取得了显著进展，特别是肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）操作方法和化疗方案的改进，以奥沙利铂为基础的FOLFOX方案（奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶）显著提高了肝癌治疗的反应率，同时具有较高的耐受性和较好的安全性。其操作简单、易于普及，受到越来越广泛的关注和应用[6-9]。此外，介入材料的改进，包括载药微球、钇90（Y-90）等，既丰富了血管介入治疗的选择，也提高了疗效[10]。本文旨在结合国内外研究资料，系统性阐述血管介入在肝癌治疗中的应用以及未来的发展方向。

肝脏具有独特的双重供血系统，正常肝脏以门静脉供血为主，占3/4，肝动脉供血只占1/4。而肝癌组织的供血则主要由肝动脉提供，占90%以上，门静脉供血＜10%[9]。因此，经肝动脉将栓塞材料选择性地输送至靶肿瘤供血动脉，可以阻断肿瘤氧气及营养物质的供应，导致肿瘤缺氧坏死。基于此理论，经肿瘤滋养动脉注入化疗药物或放射性材料，在提高局部药物浓度或放射强度的同时又减少了药物使用剂量，从而降低全身不良反应[10]。不同的介入治疗方式所产生的肿瘤杀伤机制各有不同。

1.1 经动脉栓塞（transcatheter arterial embolization，TAE）

肝脏肿瘤依赖于肝动脉供血，提供氧气及营养物质。TAE主要是通过将栓塞材料注入到靶肿瘤供血动脉，阻断肿瘤血供，从而达到使肿瘤坏死的目的。多年以来的临床TACE治疗表明，部分肝癌病人单纯碘油栓塞即可取得较好的临床效果，其原理主要是超液化碘油阻断了肝癌的血供。在相当长一段时间内，有一部分学者认为肝癌TACE治疗中，起主要作用的是碘油栓塞，化疗药物并无增强临床疗效的作用，反而增加了肝毒性。但累积的临床经验表明，单纯栓塞治疗会促进部分病人的肿瘤转移，其主要原理是缺氧诱导的微环境刺激肿瘤干细胞迁移、扩散[11]。另外对于较大的肿瘤，实际上TACE很难通过碘油将肿瘤血供完全阻断。故目前TAE主要适用于有明确化疗禁忌证的病人。

1.2 经动脉栓塞化疗（transarterial chemoembolization，TACE）

在栓塞靶肿瘤供血动脉，阻断肿瘤血供的基础上，加上化疗药物，可以进一步增强杀伤肿瘤的效果。传统的TACE（conventional TACE，cTACE）一般是在碘油栓塞的基础上添加化疗药物。最常用的化疗药物包括顺铂10～100 mg、多柔比星10～100 mg、表柔比星5～120 mg、丝裂霉素等。将碘油与化疗药物混合成乳剂，可以提高其稳定性[12]。碘油与药物溶剂的体积比通常为2∶1。根据肿瘤体积和血管分布来确定注射碘油剂量，通常用量约5～15 mL，一般不超过20 mL。超过20 mL剂量会增加相应的并发症风险[13]。最近的一项纳入10 108例肝癌病人的大样本系统性分析结果显示，经TACE治疗后，病人的客观缓解率（ORR）达到了52.5%（95%CI43.6%-61.5%），病人的1、2、3和5年生存率分别为70.3%、51.8%、40.4%和32.4%，中位生存时间19.4 个月（95%CI16.2-22.6）[12]。目前，TACE仍然是中晚期肝癌血管介入治疗中的最重要、也是证据级别最高的方法[14]。

1.3 经动脉载药微球栓塞化疗（drug-eluting beadstransarterial chemoembolization，DEB-TACE）

载药微球是一种可以载药的不可吸收栓塞微球材料，相较于普通的碘油栓塞材料，载药微球可以同时达到栓塞和缓慢释放化疗药物的目的。可根据肿瘤及供血动脉大小选择不同直径的微球，直径范围一般为40～900 μm。最近一项回顾DEBTACE治疗172例晚期肝癌疗效的研究结果显示，经DEB-TACE治疗后，病人2、4、6 个月的ORR分别为78.7%、71.6%和63.2%，疾病控制率（DCR）则达到了95.3%、92.1%和85.9%[15]。到目前为止，还没有直接证据支持DEB-TACE的疗效优于cTACE[16-18]。一项纳入了212 例肝癌病人、比较DEB-TACE与cTACE的前瞻性研究结果显示，治疗6个月时DEBTACE组与c-TACE组病人的完全反应率（CR）、客观反应率（ORR）以及DCR分别为27%vs22%、52%vs44%和63%vs52%，未达到优效性检验的目标（P=0.11）[17]。而另一项纳入177 例病人、比较DEBTACE与c-TACE疗效的前瞻性研究，因未达到优效性目标而提前终止（P=0.949）[18]。

1.4 选择性内放疗（selective internal radiation therapy，SIRT）

肿瘤放射治疗通常是通过外照射，然而其在杀伤肿瘤的同时会对周围组织造成不可避免的损伤，因此限制了其应用，特别是对于有肝功能不全的肝癌病人。通过肿瘤供血动脉注入放射性的微球，在提高肿瘤局部放射治疗效果的同时，减少了周围正常组织的损伤。目前，最常用的放射性微球包括Y-90以及钬166（Holmium-166，HO-166）。Y-90具有能量高、半衰期短、发射纯β射线、组织穿透距离短等优点，相比其他放射性粒子更适合治疗肝癌。在肝癌中，大量文献已经报道了钇90 可以有效杀伤肿瘤，起到降期、提高病人长期生存的作用[19-20]。一项纳入了467 例病人、对比SIRT和索拉非尼治疗局部晚期不可切除HCC的RCT研究结果显示，SIRT组和索拉非尼组的中位生存期无明显差异（8.0个月vs9.9个月，P=0.18）[21]。一项纳入了28例病人、对比TACE与SIRT治疗不可切除HCC疗效的前瞻性研究结果显示，SIRT较TACE治疗具有更高的ORR（30.8%vs13.3%，P＜0.05）[22]，且治疗相关不良反应更少。一项纳入207例肝移植前接受SIRT治疗的肝癌病人的回顾性研究表明，SIRT可作为肝移植前桥接治疗或降期治疗的重要手段[23]。

1.5 肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）

体外实验研究表明，化疗药对肝癌细胞的杀伤效果并不比胃癌等癌细胞差，但传统的全身化疗对肝癌病人的临床疗效一直都差强人意。一个理论上的原因是肝脏供血较为特殊，血供较胃肠道等器官丰富，导致化疗药在肿瘤组织内停留时间过短，难以达到理想的效果。因此，提高化疗药在肝肿瘤内的停留时间就成了一个重要的研究方向。早期被用于结直肠癌肝转移治疗的经肝动脉置管化疗的方法，可提升肿瘤内药物作用时间，逐渐被用于原发性肝癌的治疗。HAIC有别于上述以栓塞靶肿瘤供血动脉为主要目的血管介入疗法，其主要通过皮下植入化疗泵或者直接经导管的方式经肿瘤供血动脉注入化疗药物，在提高肿瘤局部化疗药物浓度的同时降低了化疗药物的剂量，从而减轻化疗药物的毒副反应。HAIC的给药方式主要分为皮下植入化疗泵和经皮动脉置管，皮下植入化疗泵可减少反复的穿刺置管，但肝动脉埋置化疗泵容易导致肝动脉血栓形成，留置化疗泵后又导致后期进行TACE治疗困难，故最佳给药方式仍未统一。HAIC治疗方案包括单用或联合给药，常用药物包括表柔比星、阿霉素、丝裂霉素C、顺铂、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、干扰素等。1986 年Nagasue等[24]报道了以表柔比星为基础的HAIC相关研究，后经药物改进和剂量调整，陆续出现了干扰素联合5-氟尿嘧啶、顺铂联合5-氟尿嘧啶等常见治疗方案[25-26]。近年来以奥沙利铂为基础的FOLFOX方案（奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶），在中晚期肝癌的治疗中取得了显著的成效[7-8，27]。一项纳入了315 例病人、比较HAIC和TACE治疗大肝癌的前瞻性研究结果显示，HAIC组病人和TACE组病人中位生存时间分别为23.1 个月（95%CI18.5-27.7）和16.1个月（95%CI14.3-17.9）（P＜0.001）[7]。另一项纳入了262 例病人、比较HAIC和索拉非尼治疗晚期HCC的前瞻性研究结果显示，HAIC组的中位生存时间为13.9 个月（95%CI10.6-17.2），显著高于索拉非尼组的8.2个月（95%CI7.5-9.0）（P＜ 0.001）[27]。FOLFOX方案不仅在中晚期肝癌的治疗中显示出优于传统方案的生存获益，在伴微血管侵犯病人的术后辅助治疗中也被前瞻性证实可降低肿瘤复发风险[8]。

2.1 血管介入联合局部消融治疗

对于小于2 cm的肝癌，BCLC指南首选推荐为消融治疗[5]。而CNLC对于小于5 cm的单发肝癌，消融治疗也是可选择治疗方法之一，对于5 cm以上的肝癌一般不推荐单纯的消融治疗[4]。一项关于复发性肝癌的前瞻性随机对照研究，比较了射频消融联合cTACE和单纯射频消融治疗的临床效果。研究结果显示，联合治疗组1、3、5 年的生存率分别为94%、69%和46%，而单纯射频消融组为82%、47%和35%（P=0.037）[28]。与该研究结果相似，另外两项前瞻性研究分别在肿瘤直径3～5 cm和直径小于 7 cm的肝癌病人中证实了cTACE联合消融治疗优于单纯消融治疗[29-30]。综合上述结论，对于直径3～ 7 cm、不能耐受手术切除的肝癌病人，血管介入联合局部消融治疗可获得优于单一治疗的生存获益。

2.2 血管介入联合放疗

肝癌合并肝静脉或下腔静脉癌栓的晚期病人预后往往较差。单纯血管介入治疗对静脉癌栓的治疗效果不佳，而体外放疗则对癌栓有一定的疗效。一项来自日本的联合HAIC和放疗治疗存在肝静脉或下腔静脉癌栓的晚期肝癌的回顾性研究，结果显示33例病人的中位生存时间为7.9个月，1、2年生存率分别为30%和20%[31]。一纳入项312例病人的回顾性研究结果显示，HAIC联合同步外放疗组病人的中位生存时间明显长于单纯外放疗组病人（11.4 个月vs6.6个月，P=0.02）[32]。此外，一项比较TACE联合放疗与索拉非尼单药治疗门静脉侵犯的晚期肝癌病人疗效的前瞻性研究，结果显示联合治疗组病人的12周无进展生存率（86.7%vs34.3%，P＜0.001）和总体生存期（55周vs43周，P=0.04）都显著高于索拉非尼单药治疗组病人[33]。

2.3 血管介入联合系统性治疗

近年来各类肝癌靶向治疗和免疫治疗取得了显著的成效，大大提高了肝癌病人的整体生存时间。而血管介入、靶向以及免疫的联合治疗也是目前临床上中晚期肝癌的常用治疗方案。一项比较TACE联合索拉非尼与单用TACE治疗肝癌的多中心RCT研究结果显示，联合治疗组（80例）病人的中位无进展生存时间显著高于单用TACE组（76例）病人（25.2个月vs13.5个月，P=0.006）；
联合治疗组病人的1、2年生存率分别达到了96.2%和82.7%，而单用TACE组病人分别为77.2%和64.6%[34]。一项TACE联合仑伐替尼和免疫治疗用于晚期不可切除肝癌的真实世界研究，结果显示114 例病人整体的中位生存时间为18.0 个月，中位无进展生存时间为10.4 个月[35]。一项纳入了247例病人、比较HAIC联合索拉非尼与单用索拉非尼治疗伴门静脉癌栓的肝癌病人的RCT研究结果显示，联合治疗组病人的中位生存时间显著高于索拉非尼单药治疗组病人（13.37个月vs7.13个月，P＜0.001）[36]。另一项比较HAIC联合仑伐替尼和PD-1（programed cell death-1）单抗（三联治疗，45例）与仑伐替尼联合PD-1单抗（靶免治疗，25例）治疗晚期肝癌的回顾性研究结果显示，三联治疗组的客观缓解率（40.0%vs16.0%，P=0.038）和疾病控制率（77.6%vs44.0%，P＜0.001）均优于靶免治疗组；
三联治疗组的中位生存时间为15.9 个月，也明显高于靶免治疗组的8.6个月[37]。最近的一项TACE联合PD（L）-1[programmed death（ligand）-1]抑制剂及靶向药物（376例）对比单独TACE（450例）治疗HCC的全国多中心回顾性研究结果显示，联合治疗组的中位无进展生存期（9.5个月vs8.0个月，P=0.002）和中位总体生存期（19.2 个月vs15.7 个月，P=0.001）均显著优于单独TACE治疗组[38]。

3.1 血管介入技术的突破

植入性药盒的开发可以减少反复地穿刺置管。桡动脉等其他动脉穿刺置管，可以解除病人卧床限制[39]。而便携式电子注射泵在HAIC治疗中的应用可以使病人下床活动，降低了血栓等长期卧床带来的并发症，也大大提高了病人治疗过程的舒适性[40]。近年来血管介入技术逐渐强调精细治疗，直径更小的微导管可超选择插管至肿瘤的供血动脉分支，锥形束CT技术也可用于术中辅助精确插管，减少了因肿瘤的异质性导致血管介入疗效的差异。

3.2 血管介入栓塞材料和化疗药物的改进

新型栓塞材料正在开发，包括新型纳米材料以及装载新的化疗药物的微球等。随着钇90 在肝癌治疗中的成功，新的放射性栓塞微球的开发也已在进行中[41-42]。免疫性栓塞材料的开发，是将系统性的免疫治疗药物通过血管介入的方法注射到肿瘤局部，通过调节肿瘤周围免疫微环境，达到治疗肿瘤的目的[43]。HAIC使用的化疗方案仍然比较单一，未来还有待开发新的化疗方案，进一步提高整体治疗效果。

3.3 血管介入治疗时机的新探索

目前血管介入治疗更多的是应用于中晚期肝癌的治疗或转化治疗[44-45]。然而血管治疗在术后辅助治疗[8，46-48]、甚至术前的新辅助治疗中也取得了非常好的效果[49-50]。未来以血管介入治疗为基础的联合治疗方案将贯穿肝癌的整个治疗过程。

综上，通过几十年的发展，血管介入技术已日趋成熟，基础科学的发展带来的材料技术、药物等方面的革命性进展将使得血管介入在肝癌等肿瘤的治疗中发挥越来越重要的作用。血管介入用导管及导丝等材料的技术进步使得我们能精确地超选肿瘤供血血管，减少栓塞剂及化疗药对正常组织的损害，降低治疗并发症发生率。随着靶向治疗以及免疫治疗在肝癌中应用的成功，血管介入联合靶免治疗在临床上已经成为中晚期肝癌的一线治疗方案。未来血管介入技术还存在巨大的进步空间，其中一个方向是载药微球及其装载的化疗药物的技术进步。其实在体外实验中肝癌细胞对化疗药的敏感性较高，阻碍肝癌化疗效果的主要原因与肝脏血供特点有关，化疗药难以在肿瘤组织内停留较长时间，目前的载药微球与HAIC部分地解决了这个问题，取得了远优于全身化疗的疗效。另一个方向是与靶向治疗及免疫治疗的联合使用。还有一个方向是微放疗。栓塞材料和化疗药物的改进，以及肝癌治疗时机的新探索等，都将继续巩固血管介入治疗在肝癌综合治疗中的地位，进一步提高肝癌病人的长期预后。

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