Hcy、ApoB/ApoA1,与UACR,与糖尿病肾病患者动脉粥样硬化及心血管事件的关系

韩士彬 郭东亮 韦梦慈

糖尿病是临床常见的慢性疾病，而糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）是其常见并发症，发生率达10%～30%［1］。DKD 亦是终末期肾病的主要影响因素。动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是糖尿病患者常见的大动脉并发症，因其产生的心血管事件（Major Adverse Cardiovascular Event，MACE）直接或间接导致了2 型糖尿病患者死亡。已有研究证实［2］DKD 是影响AS 疾病严重程度的危险因素，此类患者发生AS 的几率也高于其他肾脏疾病。但由于DKD 患者合并AS 起病隐匿，临床也缺乏敏感检测方法，因此大部分患者通常在病情严重时或发生MACE 时才被发现。鉴于此，寻找能有效评估DKD 患者伴发AS 情况，并预测未来发生MACE 的敏感指标对于早期诊断、及时救治、改善预后有着重要的临床意义。DKD 导致心血管疾病发生机制主要与炎症反应、脂质代谢异常、糖代谢紊乱、血管内皮损伤等相关［3］。诸多研究显示［4-5］，同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是AS、高血压、脑出血等心血管疾病的危险因素，Hcy 可在一定程度预测2 型糖尿病患者发生DKD［6］。近年来关于载脂蛋白与心血管疾病的研究也日益增多，ApoB/ApoA1 可以更好地预测冠心病的发生［7］。另外有研究表明2 型糖尿病患者的尿白蛋白/肌酐比值（urine albumin creatine ratio，UACR）与AS 相关［8］。然而，在早期DKD 患者中，Hcy、ApoB/ApoA1、UACR 水平波动与AS、MACE 的关系尚不明确。本研究就以上关系展开讨论。

1.1 研究对象

选取2018 年2 月至2021 年6 月收治于阜阳市临泉县人民医院114 例DKD 患者作为DKD 组。纳入标准：①符合DKD 的相关诊断标准［9］；
②均接受并配合本研究所需的指标检测。排除标准：①预估肾小球滤过率（Estimated Glomerular Filtration Rate，eGFR）＜30 mL·min-1；
②合并恶性肿瘤、克罗恩病、肝炎；
③突发急性感染；
④近1 个月内有外科手术史；
⑤近3 月内服用激素或免疫抑制剂。另选取同期60 例单纯2 型糖尿病作为对照组进行研究。114 例DKD 患者随访1 年后，按随访期间是否发生MACE 分为MACE 组和非MACE 组。所有患者均知情并同意本研究，本研究经医院伦理委员会审核批准。

1.2 指标检测

收集DKD 组和对照组实验室指标，包括血清Hcy、ApoB/ApoA1、UACR、AS 相关指标［纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、D-二聚体、颈动脉内膜中层厚度（intima-media thickness，IMT）］。采集患者空腹静脉血3～5 mL，经离心机离心10 min（转速为4 000 r/min，离心半径为10 cm）后获取血清待检。采用酶循环法（仪器：全自动生化分析仪，型号：日立7600-020）检测Hcy；
采用免疫比浊法检测ApoB、ApoA1水平并计算ApoB/ApoA1 比值；
采用免疫比浊法测定尿白蛋白，肌氨酸氧化酶法检测肌酐浓度，计算两者比值获取UACR。采用全自动血凝分析仪（法国斯塔高STA compact max）检测FIB、D-二聚体；
用磁珠法检测FIB 含量，用免疫比浊法检测D-二聚体水平。采用颈动脉彩色多普勒超声（迈瑞超声DC-80）检测患者AS，IMT正常值范围为0.1～0.5 mm。

收集114 例DKD 患者临床资料及实验室指标。临床资料包括年龄、性别、病程、吸烟。实验室指标包括：糖化血红蛋白（HAblc）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、Hcy、ApoB/ApoA1、UACR。采用全自动生化分析仪（日立7600-020），用酶试剂法检测TC、TG，用免疫比浊法监测HDL、LDL 水平。

1.3 随访

对114 例DKD 患者自首次入院随访至2022年6 月。根据相关诊断标准［10］将MACE 定义为心肌梗死、短暂性脑缺血发作、不稳定型心绞痛、脑卒中、急性心力衰竭事件引起的住院、冠状和下肢动脉血管介入治疗、死亡。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件进行数据处理，计数资料以n（%）表示，采用χ2检验；
计量资料以（）表示，组间采用独立样本t检验。相关性分析采用Pearson 法，多因素分析采用Logistic 回归分析。绘制ROC 曲线分析并计算相关诊断指标。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1 两组相关指标比较

DKD 组Hcy、ApoB/ApoA1、UACR、FIB、D-二聚体、IMT 水平均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组相关指标比较（）Table 1 Comparison of disease related indicators between 2 groups（）

表1 两组相关指标比较（）Table 1 Comparison of disease related indicators between 2 groups（）

2.2 DKD 患者的血清Hcy、ApoB/ApoA1、UACR与AS 指标的关系

Pearson 相关性分析显示，DKD 患者的FIB、D-二聚体、IMT 均与Hcy、ApoB/ApoA1、UACR 呈正相关关系（P＜0.05）。见表2。

表2 DKD 患者的血清Hcy、ApoB/ApoA1、UACR 与AS指标的关系Table 2 Relationship between serum Hcy，ApoB/ApoA1，UACR and AS in DKD patients

2.3 影响DKD 患者发生MACE 的单因素分析

114 例DKD 患者随访1 年后，按随访期间是否发生MACE 分为MACE 组（n=20）和非MACE 组（n=94）；
两组病程、HAblc、Hcy、ApoB/ApoA1、UACR 水平差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 影响DKD 患者发生MACE 的单因素分析［（），n（%）］Table 3 Single factor analysis of MACE in DKD patients［（），n（%）］

表3 影响DKD 患者发生MACE 的单因素分析［（），n（%）］Table 3 Single factor analysis of MACE in DKD patients［（），n（%）］

2.4 影响DKD患者发生MACE的Logistic回归分析

Logistic 回归分析结果显示，HAblc、Hcy、ApoB/ApoA1、UACR 是影响DKD 患者发生MACE的独立预测因素（P＜0.05）。见表4。

表4 影响DKD 患者发生MACE 的Logistic 回归分析Table 4 Logistic regression analysis of MACE in DKD patients

2.5 血清Hcy、ApoB/ApoA1、UACR 单独及联合对DKD 患者发生MACE 的ROC 曲线分析

通过绘制ROC 曲线得出，血清Hcy、ApoB/ApoA1、UACR 单独检测预测高血压患者并发冠心病的曲线下面积分别为0.652、0.674、0.681（P＜0.05）。三者联合检测的曲线下面积最大，为0.796（P＜0.05）。见表5、图1。

图1 ROC 曲线Figure 1 ROC curve

表5 血清Hcy、ApoB/ApoA1、UACR 单独及联合对DKD 患者发生MACE 的ROC 曲线分析Table 5 ROC curve analysis of serum Hcy，ApoB/ApoA1，UACR alone and in combination for MACE in DKD patients

尽管目前UACR 已成为筛查DKD 的常见指标，但随着研究的深入发现该指标与DKD 伴发的疾病，如AS 并不平行。DKD 的发病机制复杂，通常由多种因素共同造成，而微量白蛋白尿通常用来反映肾小球的损伤程度。因此，需联合能反映其他机制的指标来更敏感地反映DKD 的预后情况。近年来血清Hcy、ApoB/ApoA1、UACR 已成为反映DKD 的重要标志物，本研究也发现，DKD 组Hcy、ApoB/ApoA1、UACR、FIB、D-二聚体、IMT 水平均高于对照组，进一步采用Pearman 相关性分析显示，DKD 患者的FIB、D-二聚体、IMT 均与Hcy、ApoB/ApoA1、UACR 呈正相关关系，可见Hcy、ApoB/ApoA1、UACR 可以无创地反映早期DKD，且有望成为评估DKD 伴发AS 的重要指标。

DKD 是造成心血管疾病的高危因素，除了糖尿病本身带来的糖代谢异常、脂质代谢紊乱以及糖基化产物等原因有关以外，还与机体炎症反应密切相关。炎症因子能刺激纤维化因子的释放，引起血管内皮细胞损伤，使细胞外基质分泌增多，胶原大量分泌造成血管硬化［11］。刘松年等［12］的研究显示，Hcy 与2 型糖尿病合并冠心病患者发生心律失常密切相关，血清Hcy 的水平表达与此类患者发生心律失常的风险有一定的预测价值。值得关注的是，目前对于Hcy 与DKD 患者发生MACE的研究报道较少。经本研究发现，Hcy 与AS 呈正相关，同时是影响DKD 患者发生MACE 的独立预测因素，说明对DKD 患者进行Hcy 检测，能在一定程度上预测患者是否伴发AS，以及对其未来MACE 的患病风险有评估作用。载脂蛋白是脂蛋白颗粒的重要构成部分，且有研究发现载脂蛋白水平与AS 进展有关。ApoB 以单独分子形式存在于LDL、极低密度脂蛋白、中间密脂蛋白中，ApoA1 是HDL 的重要载脂蛋白。ApoB 能使LDL进入动脉内膜下层，加快炎症反应速度、促进LDL氧化以及AS 斑块形成，其高水平表达与AS 的发生有密切联系。ApoA1 能抑制抗氧化、炎症反应等，进而发挥抗AS 作用。ApoB、ApoA1 能不受降脂类药物的影响，更稳定地反馈机体脂质代谢情况。有研究表明，ApoB/ApoA1 是冠心病的危险因素，且与患者冠脉病变程度及预后有密切联系［13］。本研究结果提示ApoB/ApoA1 能用于评估DKD 患者AS、MACE 患病风险的评估。

微量蛋白尿是临床用于诊断、评估DKD 预后情况的重要标志物，UACR 以更高的敏感性和便捷性在临床得到广泛应用［14］。既往有研究田伊茗［15］首次报道了UACR 可作为DKD 的早期诊断标准。经本研究发现，UACR 与AS 呈正相关，亦是影响DKD 患者发生MACE 的独立预测因素，这提示我们UACR不仅能用于DKD 的早期诊断，也能通过检测UACR实现尽早识别DKD 患者是否伴发AS、MACE。本研究经过ROC 曲线分析显示，Hcy、ApoB/ApoA1、UACR 联合检测的曲线下面积最大，为0.796。这一结果提示，Hcy 在23.16 μmol·L-1、ApoB/ApoA1 在0.823、UACR 在15.42 mg·g-1时，对DKD 患者发生MACE的预测也有一定的预测价值。

综上所示，血清Hcy、ApoB/ApoA1、UACR 可以反映DKD 患者AS 情况，并有望成为评估DKD患者发生MACE 的预测指标。本研究不足之处在于为单中心研究，样本量较少，且缺少上述指标的动态观察，结果可能存在一定局限性。因此日后需与多中心进行合作，增加样本量，对本研究涉及的指标进行动态观察，对本研究结论加以论证。

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