足月新生儿家族性渗出性玻璃体视网膜病变的临床研究

李翠萍 郑虔 潘玉 魏立荣 孔祥芬 李建国

家族性渗出性玻璃体视网膜病变(familial exudative vitreoretinopathy,FEVR)是一种少见的遗传性可致盲性视网膜血管疾病,1969年由Criswick和Schepens首次提出并予以命名[1]。此病多为常染色体显性遗传,亦有X性连锁遗传或常染色体隐性遗传方式发病的报道[2,3],眼底特征性表现为周边视网膜无灌注和新生血管生成,常双眼同时发病。以往关于FEVR的临床报道多为青少年儿童或成年患者,新生儿时期FEVR的发病情况和治疗效果报道较少。本研究对我院近几年足月新生儿FEVR进行统计,观察足月新生儿FEVR的发病特点及治疗效果。

回顾性非随机临床研究。选取2017年4月至2019年8月在淄博市妇幼保健院出生的足月新生儿,告知孩子父母新生儿眼病筛查的必要性及检查风险,由孩子父母自愿决定是否检查,同意检查者签写知情同意书。选取出生孕周大于37周,出生体重大于2 500 g,无吸氧史者共15 497例纳入本研究,其中男8 041例,女7 456例。

新生儿眼底筛查均于生后72 h内进行,生后转入新生儿监护室者于生后1个月之内检查。检查前1小时禁食水,使用复方托吡卡胺滴眼液点双眼,每10 min1次,点3次,充分散大瞳孔;盐酸丙美卡因滴眼液行结膜囊表面麻醉,婴儿开睑器开睑,角膜表面涂氧氟沙星眼用凝胶,使用Retcam3检查,先右眼后左眼,分别采集后极部及周边部各个象限的眼底图片,观察并记录视网膜周边是否存在无血管区,血管区与无血管区之间是否有类似早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity,ROP)的分界线、嵴样改变及动静脉吻合情况,无血管区的范围大小,是否伴有纤维增殖牵拉、出血和后极部血管迂曲扩张等。检查过程中注意动作轻柔,避免压迫眼球。检查结束后妥布霉素滴眼液滴眼,每日4次,连续3 d。

FEVR病例纳入标准:(1)眼底表现:至少一眼存在周边视网膜无血管区,血管末端分支增多、分布密集呈垂柳样,与无血管区交界处可有新生血管生成,视网膜内或视网膜下渗出,纤维血管增生,重者可引起渗出性、牵拉性甚至孔源性视网膜脱离。(2)有或无基因检测或眼底荧光血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)确诊为FEVR。(3)有或无FEVR家族史。

记录FEVR分期,分期标准参照Pendergast, Trese分期法[4]。第1期:周边部视网膜存在无血管区,但未出现新生血管。第2期:周边部视网膜有无血管区,同时存在新生血管。第3期:未累及黄斑部的次全视网膜脱离。第4期:累及黄斑部的次全视网膜脱离。第5期:全视网膜脱离,开漏斗型或闭漏斗型。

本研究中FEVR1期病变和小于连续6个或累计8个钟点的2期病变,间隔1周复查,若病情稳定则暂不予治疗,根据眼底病情轻重每隔1周、2周或1个月观察随访,若病情加重则实行全麻下视网膜激光光凝术治疗。对于连续6个或累计8个钟点的2期病变和3期病变,2 d内进行全麻下视网膜激光光凝术治疗。接受治疗患儿若新生血管旺盛可于视网膜激光光凝术前1周行玻璃体腔内雷珠单抗(ranibizumab)注药术。4期、5期病变转上级医院进行玻璃体切除手术治疗。所有患儿均随访1年以上。

玻璃体腔注射雷珠单抗:全身麻醉后,聚维酮碘消毒眼睑皮肤,铺无菌巾,聚维酮碘冲洗结膜囊消毒,40 s后再用生理盐水冲洗,开睑器撑开眼睑,抽取10 g/L雷珠单抗0.025 ml,用30G针头于颞上方角膜缘后1.5 mm处睫状体平坦部进针注入玻璃体内,术后涂妥布霉素地塞米松眼膏后包眼。

视网膜病激光光凝术:术前1 h使用复方托吡卡胺充分散瞳,全身麻醉后,采用氩激光机经双目间接检眼镜输出系统,光斑300～400 μm,能量120～180 mW,使用近融合光斑,即每2个光斑之间相隔半个光斑距离,周边部视网膜通过顶压巩膜后进行激光光凝。治疗后局部使用糖皮质激素、抗生素和散瞳滴眼液点眼。

在15 497例足月新生儿中,共发现FEVR 89例(165只眼),发生率为0.57%。男性58例(106只眼),女性31例(59只眼),双眼发病76例(发病率85.4%),单眼发病13例(14.6%),1期38例(59只眼),2期57例(106只眼),出生1个月内足月新生儿中未发现FEVR 3～5期患儿。出生后72 h内检查86例,3例出生后转入新生儿科,均在1个月内进行首次眼病筛查。轻度病变多累及颞侧,或伴随其他部位小于一个钟点的散在病变,重者可及全周视网膜。FEVR 1期眼底主要表现为视网膜周边无血管区,靠近分界线处血管分支增多,可伴有毛细血管扩张和动静脉短路,无明显新生血管和视网膜增殖(见图1)。FEVR 2期视网膜周边部血管呈毛刷状分布,与无血管区交界处可见明显新生血管分布,部分患儿可伴随新生血管处出血,视网膜内或视网膜黄白色渗出(见图2)。

图1 FEVR患儿1期眼底图像 图2 FEVR患儿2期眼底图像 图3 FEVR患儿眼底后极部图像 图4A,B FEVR1期伴有玻璃体积血眼底图像 图4C,D FEVR 1期伴有玻璃体积血激光治疗1个月眼底图像 图5A,B FEVR 2期伴有玻璃体积血眼底图像 图5C,D FEVR 2期伴有玻璃体积血激光治疗1个月眼底图像 图6A,B FEVR 4期 图6C FEVR 3期

所有FEVR患儿中,有1例伴有后极部视网膜血管僵直,分支增多,另1例后极部血管迂曲扩张,此2例均伴有周边部接近360度范围内FEVR 2期病变(见图3)。共有2例患儿伴有玻璃体积血,1例为FEVR 1期(见图4),另1例为FEVR 2期(见图5)。89例中5例有明确的家族遗传史,2例为双胞胎,均为双眼FEVR 2期,还有2例[(1例(1只眼)FEVR 1期,1只眼FEVR 2期;另1例单眼FEVR 2期)]父母均行FFA检查确诊父母中有1人为FEVR,另外1例为后极部血管迂曲扩张FEVR 2期患儿(图3B),该患儿其姐出生后未行眼底检查,3岁因斜视就诊,FFA检查确诊FEVR,右眼眼底为 FEVR 4期,左眼眼底 FEVR 3期(图6)。本资料中,共有22例FEVR患儿进行视网膜激光光凝术治疗,包括2例伴玻璃体积血和2例视网膜后极部血管改变患儿,除1例伴有玻璃体积血患儿为FEVR 1期,其余均为FEVR 2期。FEVR1期患儿首次检查于出生后72 h内,无明显新生血管,考虑玻璃体积血为顺产时产道挤压引起,观察几周后发现伴有纤维机化组织牵拉网膜,因而行视网膜激光光凝术。所有视网膜激光光凝术治疗患儿均为首次Retcam3检查后1周复查病情加重患儿,其中2例新生血管旺盛,激光光凝术前1周行抗VEGF(vascular endothelial growth fathor,血管内皮生长因子)药物雷珠单抗玻璃体腔注射,激光光凝术后每隔1周复查眼底,1个月后病情稳定者酌情延长复查时间。所有术后患儿随访发现病情均较稳定,未出现FEVR进展及其他并发症。2例伴有玻璃体积血患儿术后积血逐渐吸收,FEVR 1期伴有玻璃体积血患儿行视网膜激光光凝后随访仍伴有视网膜牵拉,转上级医院行玻璃体切除术治疗。

FEVR是一种遗传性可致盲眼病,眼底主要表现为视网膜血管发育异常或不发育,重者可因增生性玻璃体视网膜病变牵拉视网膜致视网膜脱离,或玻璃体积血、新生血管性青光眼而失明。此病是终身疾病,病变可表现为静止期和进展期,可静止数年后又开始活动,因此需要终身随访,必要时进行早期干预[5]。

FEVR与早产儿视网膜病变眼底改变较为相似,均表现为视网膜血管发育不全未达锯齿缘,有血管区与无灌注区之间可伴有新生血管及纤维增生。FEVR多发生在足月儿,有家族史,但足月并非诊断 FEVR 的必要条件,在临床中发现很多FEVR患儿为早产儿。国内有研究纳入976例 FEVR,其中17例早产儿经过FFA或家族基因检测证实为 FEVR 患儿[6]。FEVR 相关基因 NDP、FZD4和 LRP5突变在早产儿视网膜病变患儿中都已被发现[7,8]。部分晚期ROP可能是FEVR的散发病例合并早产病史,早产和环境因素可能会加速疾病进展[9]。本研究中165只患眼均为1～2期病变,可能与本研究未纳入早产和低体重儿有关。

本研究中有5例有明确的家族史,除了2对双胞胎在眼底检查时同时被发现,还有1例系FEVR 2期伴有后极部血管迂曲扩张(图3B), 随访加重后行视网膜激光光凝术联合抗VEGF药物雷珠单抗玻璃体腔注射治疗。其姐出生时未行眼底检查,3岁时因斜视被发现眼底右眼FEVR 4期,左眼FEVR 3期,右眼眼底纤维血管膜与晶状体相连,和原始永存玻璃体增生症较为相似,原始永存玻璃体增生症多单眼发病,散发,后经FFA 检查确诊为 FEVR。另外,本研究对象中大多数为双眼发病,单眼发病率为14.6%,与Pendergast等研究结果一致[10],由于未行 FFA 检查,不排除眼底无典型表现的病例存在漏诊情况。

针对婴幼儿 FEVR早期病变,视网膜激光光凝是主要治疗方法,对于新生血管旺盛的患儿可在术前玻璃体腔内注射抗 VEGF 药物减少出血, FEVR 3期及以上病变主要通过手术治疗,以渗出为主的视网膜脱离或牵拉位于极周边赤道部时,首选巩膜扣带术,以牵拉为主的视网膜脱离首选玻璃体切除术。本研究中22例患儿进行视网膜激光光凝术治疗,2例术前1周行玻璃体腔注射抗 VEGF 药物雷珠单抗辅助治疗,随访1年病情稳定。研究表明,抗VEGF药物可以明显减少活动期FEVR新生血管活性[11]。Van Geest等研究认为,抗VEGF药物可破坏玻璃体腔内VEGF和结缔组织生长因子的平衡,促进眼内纤维增殖膜的形成,加重牵拉[12]。因此,抗 VEGF 药物在 FEVR治疗上具有一定的局限性。本资料中2例患儿伴有玻璃体积血,行视网膜激光光凝术治疗后出血逐渐吸收,其中1例玻璃体内残留纤维膜牵拉视网膜,转上级医院行玻璃体切除术治疗。

FEVR 的治疗效果取决于是否早期进行治疗,我院足月新生儿中FEVR发生率为0.57%,均为1期和2期病变,大部分随访观察病情稳定或逐渐好转,不需要治疗,少数加重患儿经过视网膜激光光凝联合抗 VEGF 治疗后病情趋于稳定。因此,早期筛查和干预是 FEVR 患儿获得良好视功能的关键,临床工作中还需加强婴幼儿父母对新生儿眼病的宣教,确保 FEVR 患儿能被早发现并终身随访,从而降低 FEVR 的致盲率。

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