麝香保心丸联合常规西药治疗稳定型心绞痛的Meta分析

李欣欣，张宁，李叔宝，张银康，陈云，刘新灿

心血管疾病已成为临床常见疾病，是世界的头号死因，占世界死亡人数的31.5%，已成为当今危害人们健康及生命的主要疾病之一。稳定型心绞痛是心血管疾病中缺血性心脏病常见的表现，严重影响患者生活质量，且与死亡率的增加有关。其在冠状动脉（冠脉）严重狭窄时，因情绪波动、运动等刺激使心肌负荷增加导致心肌短时间的一种缺血缺氧综合征，表现为一过性胸骨后压榨性疼痛。虽然常规西医治疗稳定型心绞痛有效，但仍存在一些残留的心血管风险、禁忌症及副作用较大等缺点，因此寻求新药来解决目前存在的治疗问题尤为重要。麝香保心丸治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）已有35年，具有扩张冠脉和改善内皮功能、微循环及心肌缺血等作用，可从多方面快速、安全地缓解患者冠心病心绞痛症状[1]。本文拟通过Meta分析评估麝香保心丸治疗稳定型冠心病的有效性及安全性，以期为临床治疗提供依据。

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 纳入标准①研究对象：符合国内或国外公认的稳定型心绞痛的相关诊断标准，不对患者的性别、年龄等设限，语种仅限中英文；
②文献类型：RCT；
③两组患者的基础资料具有可比性；
④治疗方法：对照组采用稳定型心绞痛指南推荐的西医基础常规治疗，如硝酸酯类、抗凝等，治疗组在此基础上加用麝香保心丸，疗程≥2周；
⑤结局指标：心绞痛临床疗效（判定标准：显效：心绞痛发作次数减少80%以上，或同等劳累程度不引起心绞痛发作；
有效：心绞痛发作次数减少50%～80%；
无效：心绞痛发作次数减少＜50%；
加重：心绞痛发作次数程度及持续时间加重。总有效=显效+有效）、心电图疗效（评定标准：显效：静息心电图为正常或接近正常心电图；
有效：心电图降低的ST段治疗后回升＞0.05 mV，或主要导联倒置T波变浅达50%以上；
无效：心电图达不到以上标准。总有效=显效+有效）、主要不良心血管事件（即死亡、发生非致命性心肌梗死及非致命的脑血管事件，MACE）、血脂水平和不良反应的发生情况。

1.1.2 排除标准①数据雷同、不全或有问题，且无法联系到研究作者；
②研究中不含结局指标中任何一项；
③干预措施中含其他中医治疗手段的研究；
④综述、个案报道、基础等非临床研究；
⑤合并严重心律失常、心衰等疾病。

1.2 文献检索采用电子检索方式在CNKI、WanFang、CBM、VIP、PubMed、Embase、Cochrane图书馆上获取麝香保心丸治疗稳定型心绞痛的随机对照试验，时间设定为数据库建库至2021年12月31日，中文检索词包括“稳定型心绞痛”、“冠状动脉粥样硬化性心脏病”、“冠心病”、“麝香保心丸”、“不稳定型心绞痛”及“随机对照试验”等，英文包括“shexiang baoxin pill”、“MUSKARDIA”、“stable angina pectoris”、“coronary heart disease”及“randomized controlled trial”等，组成逻辑式检索。

1.3 文献筛选与资料提取两名研究者对照纳入排除标准将纳入RCTs进行独立筛选，提取文献中的患者资料、干预措施及研究指标等数据并进行交叉核对，如有争议则由第三人进行评判。

1.4 方法学评价由两名研究者应用Cochrane协作组的偏倚风险评估工具逐条对纳入研究进行质量评价，包括：①随机分配的方式；
②随机分配是否隐藏；
③是否对患者、实施人员设盲；
④是否对结局评价者设盲；
⑤结局指标数据是否完整；
⑥是否有选择性报告研究结果；
⑦是否存在其他偏倚。每个条目可评为“低风险”或“高风险”或“风险不确定”。两名人员独立评价并交叉核对，若遇分歧，则需咨询第三人以确定结果。

1.5 统计学分析使用RevMan 5.4 软件对录入数据进行分析。结局指标若为计数资料，用相对危险度（RR）表示；
若为连续性变量则使用均数差（MD）表示，效应值都使用95%可信区间（CI）来表示。异质性检验时，如I2≤50%，P＞0.1，同质性则比较好，应用固定效应模型进行合并分析；
否则使用随机效应模型[2]。P＜0.05为差异有统计学意义，通过漏斗图判断其发表偏倚。异质性较大时，结局指标按疗程、样本量、药物使用剂量等使用亚组分析或敏感性分析[2]。

2.1 文献检索初检共获得2958篇文献，经EndNote X9查重、阅读题目、摘要及全文并按纳排标准逐步剔除文献，最终纳入35篇。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征最终纳入35项RCT临床研究，基本信息见表1。

表1 纳入RCTs 的基本信息

2.3 纳入研究的偏倚风险评价依照Cochrane协作网的偏倚风险工具进行评估后，纳入的35项研究基线数据具有可比性。所有文献均提到“随机”二字，其中4项研究[18,34,36,37]使用随机数字表法，2项研究[15,35]应用中央随机的方法，列入“低风险”。葛均波等[35]的研究提及了分配隐藏方式，列入“低风险”。3项研究[3,21,35]提到使用双盲法，列为“低风险”，仅1项研究[35]对结局的评估人员设置了盲法，列入“低风险”。2项研究[23,35]对缺失数据做了说明且缺失数量占比非常小，认为对结局影响不大，将其评为“低风险”，其余42篇文献的结局数据完整，列为“低风险”。1项研究[35]报告的结局指标与原方案相同，选择性报告偏倚列为“低风险”，其余RCTs因信息太少不能判断选择性报告的存在，故判“风险不确定”。所有RCTs都因为信息的不足无从知晓是否有其他偏倚的来源，故其他偏倚都列入“风险不确定”。纳入研究的偏倚风险图及总结图（图2～3）。

图2 纳入研究的偏倚风险图

图3 纳入研究的偏倚风险总结图

2.4 Meta分析

2.4.1 临床总有效率本文所纳入的35篇文献中有33篇报告了治疗组与对照组心绞痛临床有效率。异质性较小（I2=49%，P=0.49），采用固定效应模型进行合并数据分析。由于研究间疗程差异较大，我们根据疗程进行了亚组分析。其中，疗程≤2个月的研究文献有17篇，2个月＜疗程＜6个月的研究文献有11篇，疗程≥6个月的文献有5篇。Meta分析结果显示：在三个不同疗程中，治疗组临床有效率较对照组均更高，且差异均具有统计学意义（RR≤2个月=1.23，95%CI：1.15～1.27，I2=0%，Z=7.46，P＜0.00001；
RR2个月＜疗程＜6个月=1.29，95%CI：1.21～1.37，I2=0%，Z=8.25，P＜0.00001；
RR≥6月=1.56，95%CI：1.43～1.71，I2=87%，Z=9.57，P=0.009），图4。亚组分析可知，疗程≤2个月组及2月＜疗程＜6月组无异质性。查看研究基本资料发现，彭雪梅等[15]的研究疗程与其他研究差别过大，通过敏感性分析剔除该研究后，各研究间无异质性，说明原来的高异质性来源于此项研究。

图4 麝香保心丸治疗稳定型心绞痛临床有效率的Meta分析森林图

2.4.2 心电图有效率本文所纳入的35篇文献中有22篇报告了麝香保心丸与常规西医基础疗法的心电图有效率，异质性检验结果显示I2=71%，P＜0.00001，采用随机效应模型。其中疗程≤2个月的研究文献12篇，2个月＜疗程＜6个月的7篇，疗程≥6个月的3篇。Meta分析结果显示，在疗程≤2个月和2个月＜疗程＜6个月的亚组中，治疗组心电图有效率较对照组均更高，且差异有统计学意义（RR≤2月=1.30，95%CI：1.17～1.43，I2=25%，Z=5.20，P＜0.00001；
RR2月＜疗程＜6月=1.35，95%CI：1.23～1.49，I2=0%，Z=6.12，P＜0.00001），但在疗程≥6个月的亚组中，两组间心电图有效率差异无统计学意义（RR≥6月=1.94，95%CI：0.96～3.90，I2=87%，Z=1.86，P=0.06）（图5）。考虑到彭雪梅等[15]的研究疗程与其他研究差别过大，通过敏感性分析剔除该研究[15]后，22项研究间无异质性（I2=0%，P=0.47），说明原来的高异质性来源于此项研究。

图5 麝香保心丸治疗稳定型心绞痛心电图有效率的Meta分析森林图

2.4.3 主要不良心血管事件发生率共5篇文献[15,23,29,35,36]报告了主要不良心血管事件的发生情况，异质性检验显示I2=23%，P=0.27，研究间异质性小，故用固定效应模型。结果表明两组间MACE发生率有统计学差异（RR=0.62，95%CI：0.45～0.86，Z=2.89，P=0.004），麝香保心丸组患者的MACE发生率低于对照组（图6）。

图6 麝香保心丸治疗稳定型心绞痛MACE发生率的Meta分析森林图

2.4.4 血脂共5篇文献[9,14,16,21,37]对患者的血脂情况进行了报道。结果显示，纳入TG的有5篇文献[9,14,16,21,37]，研究间异质性较大（I2=88%，P＜0.00001），与治疗组相比，对照组更能降低TG水平（MD=-0.31，95%CI：-0.46～-0.16，P=0.01），通过敏感性分析剔除苏淋淋等[16]的研究后，4项研究间异质性减小（I2=44%，P=0.15），说明高异质性来源于此篇研究。纳入TC[9,16,21,37]的有4篇文献，研究间异质性较大（I2=67%，P=0.03），相比对照组，治疗组降低TC水平更佳（MD=-0.39，95%CI：-0.57～-0.22，P＜0.0001），经敏感性分析剔除苏淋淋等[16]的研究后，3项研究间无异质性（I2=0%，P=0.47），说明高异质性来源于此篇研究。纳入LDL-C[9,14,16,21,37]的有5篇文献，研究间异质性较小（I2=40%，P=0.16），治疗组对比对照组，更能降低LDL-C水平（MD=-0.25，95%CI：-0.32～-0.19，P＜0.00001）。纳入HDL-C[9,16,21,37]的文献有4篇，研究间异质性较大（I2=88%，P＜0.0001），治疗组升高HDL-C水平优于对照组（MD=0.19，95%CI：0.05～0.33，P=0.01），（图7～8）。将研究进行逐一剔除，发现剔除夏哲林等[37]的研究后，3项研究间异质性变小（I2=6%，P=0.34），说明高异质性来源于此篇研究。

图7 麝香保心丸治疗稳定型心绞痛患者TG、TC、LDL-C的Meta分析森林图

图8 麝香保心丸治疗稳定型心绞痛患者HDL-C的Meta分析森林图

2.5 不良反应发生率所纳入研究中有12项提及无明显不良反应，7项研究未提及，1项研究说明了不良反应但未说明其所在分组，剩余14项具体描述了不良反应的发生情况，麝香保心丸组大多数不良反应为轻度头痛头晕、胃肠道不适、口唇轻微麻木感等症状，对照组不良反应包括面红、头痛头晕及胃肠道反应等症状，但上述症状在停药后逐渐消失，未影响治疗过程。异质性检验显示研究间异质性较大（P＜0.001，I2=71%），故采用随机效应模型合并分析。其中疗程≤2个月的研究文献有12篇，2个月＜疗程＜6个月的有3篇，疗程≥6个月的有2篇。Meta分析结果显示：在3个亚组的不良反应发生率差异均无统计学差异（RR≤2个月=0.40，95%CI：0.13～1.25，Z=1.58，P=0.118；
RR2个月＜疗程＜6个月=3.13，95%CI：0.41～23.77，Z=1.10，P=0.27；
RR≥6个月=0.90，95%CI：0.77～1.06，Z=1.27，P=0.20），说明麝香保心丸治疗稳定型心绞痛的安全性与西医常规基础治疗相当（图9）。

图9 麝香保心丸治疗稳定型心绞痛不良反应发生率的Meta分析森林图

2.6 发表偏倚风险评估将纳入研究＞20项的结局指标即临床总有效率和心电图有效率做漏斗图进行发表偏倚的评估，结果见图10～11。临床有效率漏斗图和心电图有效率漏斗图均呈不完全对称，提示有潜在发表偏倚，可能为阴性结果的研究更不易发表有关，还可能与文献质量不高及少数灰色文献未检出相关。

图10 麝香保心丸治疗稳定型心绞痛临床总有效率的Meta分析漏斗图

图11 麝香保心丸治疗稳定型心绞痛心电图有效率的Meta分析漏斗图

检索数据库中发现潘富强等[38]发表过关于麝香保心丸治疗稳定型心绞痛的Meta分析，但文中报告的文献检索时间截止2017年12月，而本文时间截止至2021年1月31日，本文纳入了近年相关的新研究，如葛均波等[35]历时2年的大样本多中心RCT，进一步增加了结论的可靠性。同时，本文不仅对临床有效率和心电图疗效进行定量分析，同时对MACE发生率及血脂指标进行定量分析，对临床指导意义更大。

稳定型心绞痛属中医学胸痹范畴，以气滞血瘀的中医类型最为常见。目前，临床上以硝酸酯类、他汀类等作为主要治疗药物，可缓解患者的心绞痛症状，但仍有部分患者获益不明显，且上述西药具有明确的禁忌证和副作用，一定程度上影响了疾病预后，而中药的作用是相对有优势的。麝香保心丸主要由麝香、人参、蟾蜍、苏合香、牛黄、冰片、肉桂和蟾蜍组成，其中，麝香有扩血管和调节血脂的功能，人参提取物人参皂苷可抗血小板凝集，肉桂可以松弛血管平滑肌，苏合香、冰片可以减缓心率，上述药物合用可协同活血化瘀、缓解疼痛及益气强心的功效。现代药理学也表明麝香保心丸不仅舒张冠脉、改善心肌缺血状态，还可抑制血管钙化、促进新生血管的生成、预防心室重构及保护原代心肌细胞缺氧复氧损伤等作用，可用于冠心病的预防及长期的治疗[1]。

临床疗效和心电图疗效因操作简便在临床一直沿用至今，是评估心功能的常用指标。本研究结果显示，麝香保心丸联合常规西药治疗在提高临床疗效、心电图疗效、降低MACE发生率及改善血脂水平上都具有更好效果，且安全性与常规西医相当。

此篇Meta分析的局限性：①纳入的研究质量整体一般，29项研究仅提到了“随机分组”，只有6项研究详细说明了随机的方法，3项研究提及盲法的实现；
②仅1项研究提到分配方案隐藏及评估样本量的问题，样本量在30～2673例之间，说明样本量估算没有具体的严格标准，从而影响结果的可靠性；
③对照组未说明具体的使用药物，可能增加研究间的异质性；
④对研究者年龄、合并疾病等因素没有限定也增加了研究异质性；
⑤研究时间多数较短，缺乏更多的多中心大样本研究。

综上所述，麝香保心丸治疗稳定型心绞痛的疗效优异且安全性高不良反应少，更重要的是，对标准药物不耐受的患者，麝香保心丸可作为一种标准疗法潜在的补充或最终的替代疗法。但目前的研究在方法学上有众多缺陷可能影响结论的可靠性，因此，期待将来能有更多的双盲大样本、随访时间加长及实施规范的随机对照试验出现，为麝香保心丸治疗稳定型心绞痛提供更高质量的临床证据。

猜你喜欢麝香稳定型异质性基于可持续发展的异质性债务治理与制度完善现代企业(2021年2期)2021-07-20麝香保心丸天津中医药(2020年10期)2020-12-10麝香保心丸天津中医药(2020年5期)2020-06-01勐腊毛麝香化学成分研究天然产物研究与开发(2018年8期)2018-09-10现代社区异质性的变迁与启示邯郸职业技术学院学报(2016年2期)2016-02-271949年前译本的民族性和异质性追考首都外语论坛(2014年1期)2014-03-20人工麝香研究进展中国医学科学院学报(2014年6期)2014-03-11中西医结合治疗不稳定型心绞痛60例中国中医药现代远程教育(2014年22期)2014-03-01益气养阴法治疗稳定型心绞痛30例中国中医药现代远程教育(2014年16期)2014-03-01中西医结合治疗冠心病不稳定型心绞痛35例中国中医药现代远程教育(2014年15期)2014-03-01