牛磺酸熊去氧胆酸辅助治疗布鲁菌脊柱炎的疗效

李辉映,刘昌昊,王耀华,王 春 ,罗亚丽

脊柱是易被布鲁菌侵袭的人体器官之一,腰椎发病率最高,易致椎间盘、椎体病理性改变,形成布鲁菌脊柱炎(BS)。以往多采用传统的多联抗生素非手术治疗[1],但是复发率、失败率较高,主要原因是布鲁菌是一种胞内寄生菌,能够与细胞内质网融合,逃避细胞免疫,使细菌产生抗药性[2-3]。2020年1月～2021年5月,我们采用牛磺酸熊去氧胆酸(TUDCA)辅助抗生素治疗34例BS患者,并与未采用TUDCA辅助治疗的33例患者进行疗效比较,报道如下。

1.1 病例资料本组67 例,采用随机数字表法将患者分为对照组与观察组。① 对照组:采用肌肉注射链霉素+口服多西环素、利福平治疗。33 例,男15例,女18例,年龄30～71(54.41±8.47)岁。病程0.5～13(4.48±1.02)个月。受累椎体:2个椎体25例(L1～21例,L2～33例,L3～48例,L4～510例,L5～S13例),3个椎体8例(L1,4～52例,L2～42例,L3～54例)。② 观察组:采用肌肉注射链霉素+口服多西环素、利福平、TUDCA治疗。34例,男16 例,女18 例,年龄23～69(54.03±10.16)岁。病程0.5～12(4.16±1.14)个月。受累椎体:2个椎体24 例(L1～22例,L2～33例,L3～47例,L4～510例,L5～S12例),3个椎体10例(L1～31例,L2～42例,L3～55例,L4～S12例)。两组治疗前一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会审核批准,患者均签署知情同意书。

1.2 BS诊断依据(1) 症状、体征:患者均有牛、羊接触史。临床表现为发热、乏力及行走活动受限,尤其是腰骶部的剧烈下坠痛并波及双侧髋部,受累椎体棘突明显压痛、叩击痛,双下肢肌力均为5级,部分有向下肢放射痛、肝脾腋窝淋巴结的增大、多汗、游走性关节痛等症状。(2)影像学表现:① X线检查:腰椎侧位X线片显示均有不同程度的生理曲度变直现象,观察组17 例、对照组15 例腰椎边缘骨质增生呈“鸟嘴样”改变。② CT检查:观察组7例、对照组6 例无椎体破坏;观察组16 例、对照组18 例椎体破坏呈散在斑点状,大小不一,无死骨形成;观察组11 例、对照组9 例椎体破坏处有骨质硬化。③ MRI 检查: 两组各有4例无MRI改变;两组各7例椎体上下终板及终板下骨水肿,呈稍长T1和稍长T2信号影,STIR呈高信号;观察组15 例、对照组14 例骨质破坏明显并伴有椎旁内小脓肿形成,T1像表现为混杂低信号中有更低信号,T2像表现为混杂高信号中有更高信号;两组各8 例椎旁T2像表现为混杂呈“菊花瓣”样的中高信号脓肿区。(3)实验室检查:虎红平板凝集试验(RBPT)结果为1 个“+” 以上,标准试管凝集试验(SAT)滴度急性>1 ∶100、慢性>1 ∶50。

1.3 治疗方法两组入院后均进行止痛、解热等常规治疗。① 对照组:肌肉注射链霉素750 mg×qd,21 d为1个疗程,口服多西环素100 mg×bid、利福平600 mg×qd,42 d 为1个疗程。休息7 d后进行第2 个疗程,用药剂量及方法同第1 个疗程,其间常规口服葡醛内酯片100 mg×tid 进行保肝治疗。② 观察组:在对照组治疗的基础上,另口服TUDCA 250 mg×bid,42 d为1个疗程,共2个疗程。

1.4 评价指标① 红细胞沉降率(ESR),C-反应蛋白(CRP),疼痛VAS评分,JOA评分,不良反应情况。② 复发情况(随访过程中临床症状缓解后再次加重,SAT滴度再次成倍增加)。③ 临床疗效:痊愈——体温恢复正常,其他临床症状和体征消失,功能恢复;显效——体温恢复正常,其他主要临床症状和体征消失,功能基本恢复;好转——各临床症状和体征较治疗前有明显减轻;无效——各临床症状和体征无明显减轻或治疗后虽有短期改善,但停药后又复发。有效率=(痊愈+显效+好转)例数/总例数×100%。

两组失访各3例,61例患者获得随访,时间6～12(10.46±2.24)个月。

2.1 两组治疗前后ESR、CRP比较见表1。ESR、CRP:两组治疗0.5、1.5、3 个月及末次随访时均较治疗前显著降低(P<0.05);两组治疗1.5、3个月及末次随访时均较治疗0.5个月显著降低(P<0.05);两组治疗3个月及末次随访时均较治疗1.5个月显著降低(P<0.05);两组末次随访时较治疗3个月显著降低(P<0.05)。治疗0.5、1.5个月观察组均低于对照组(P<0.05),治疗3个月及末次随访时两组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组治疗前后ESR、CRP比较

2.2 两组治疗前后疼痛VAS评分、JOA评分比较见表2。疼痛VAS评分、JOA评分:两组治疗0.5、1.5、3 个月及末次随访时均较治疗前显著改善(P<0.05);两组治疗1.5、3个月及末次随访时均较治疗0.5个月显著改善(P<0.05);两组治疗3个月及末次随访时均较治疗1.5个月显著改善(P<0.05);两组末次随访时较治疗3个月显著改善(P<0.05)。治疗0.5、1.5、3个月观察组均优于对照组(P<0.05),末次随访时两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 两组治疗前后疼痛VAS评分、JOA评分比较[分,

2.3 两组临床疗效比较末次随访时,对照组痊愈15例,显效3例,好转6例,无效6例,有效率80.0%;观察组痊愈22例,显效4例,好转3例,无效2例,有效率93.5%;有效率观察组明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。对照组6 例(20%)、观察组1 例(3.2%)在治疗过程中再次出现复发,复发率观察组明显低于对照组(P<0.01)。

2.4 两组不良反应情况比较对照组:肝功能损伤5例,恶心3例,皮疹2例,头疼1例,听力下降1例,不良反应发生率40.0%;观察组:肝功能损伤2例,恶心2例,皮疹1例,头疼1例,不良反应发生率19.4%;不良反应发生率观察组明显低于对照组(P<0.01)。

2.5 观察组典型病例见图1。

图1 患者,男,46岁,L3～4椎体BS,腰椎滑脱Ⅰ度,采用TUDCA辅助抗生素治疗 A.治疗前X线片,显示L3～4椎体骨质破坏,椎间隙变窄、模糊;B.治疗前CT,显示L3～4椎间隙狭窄,终板边缘骨质有虫噬样改变;C.治疗前MRI,显示L3～4椎体后缘混杂中等高信号;D.治疗1.5个月CT,显示L4椎体破坏明显;E.治疗1.5个月MRI,显示L4椎管内硬膜前方少量脓肿,椎旁少许脓肿;F.治疗6个月X线片,显示L3～4椎间隙稍狭窄、硬化明显,滑脱无明显加重;G.治疗6个月CT,显示L3～4终板边缘骨质破坏有修复,骨质硬化,L4椎体边缘呈花边样改变

目前BS的治疗方法主要以多联抗生素非手术治疗为主、手术治疗为辅[4],但复发率、失败率仍很高[2]。其主要原因是:① BS临床症状缺乏特异性,易误诊[5],部分BS由急性转变为慢性,治疗难度加大。② 有一些BS一开始就表现为慢性的特点,对抗生素不敏感。③ 布鲁菌寄生在宿主的巨噬细胞等多种细胞中,90%的细菌在前4 h内被杀死,残余的布鲁菌则与宿主内质网融合并进行复制,最终产生内质网的未折叠蛋白反应(UPR),这种UPR,一方面逃避免疫监视,使机体对抗生素产生抵抗作用,另一方面,更能引起宿主细胞凋亡及降低免疫系统的监视[2]。

治疗BS使用的多西环素、利福平等药物均对肝功能有损坏,而TUDCA是中药熊胆粉的主要有效成分,是一种传统的保肝药物。本研究对照组5例、观察组2例在治疗初期肝功能受损明显,提示观察组使用TUCDA发生肝功能损伤概率更小,同时观察组发生恶心、皮疹、听力下降等不良反应例数少于对照组。除此之外TUDCA还有以下作用:① TUDCA能够进入感染布鲁菌的小鼠巨噬细胞的内质网中并融合[6-7],阻止了布鲁菌与宿主细胞的内质网结合,削弱布鲁菌在巨噬细胞中的复制,减轻了内质网的应激反应,恢复机体的免疫应答[8],起到抗菌作用。② BS患者体内产生肿瘤坏死因子、白介素6、白介素10等[9]炎性因子,可使体内CRP升高、ESR加快,而TUDCA具有抗感染作用。本研究中两组治疗0.5、1.5个月CRP及ESR观察组均低于对照组(P<0.05);另外体内炎性介质的降低,在临床表现上为腰背部疼痛的减轻,本研究中观察组在治疗0.5、1.5、3个月疼痛VAS评分均低于对照组(P<0.05)。③ 布鲁菌易侵袭椎体的周边,产生脓液,使神经根发生变性、坏死等情况[10],TUDCA可有效降低细胞凋亡的发生、神经的退化。本研究观察组治疗0.5、1.5、3个月JOA评分高于对照组(P<0.05),这可能与TUDCA提高神经元存活、改善运动和感觉功能有关[11]。末次随访时,临床疗效有效率观察组高于对照组(P<0.01),复发率观察组低于对照组(P<0.01)。

综上所述,TUDCA辅助治疗BS可加速减轻患者临床症状,提高治疗有效率,减少不良反应的发生。但由于本研究纳入样本量较少,随访时间较短,仍需进一步大样本、多中心的长期随访研究。

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