儿童癌症幸存者继发心脏病风险预测模型的研究进展

王永利 蔡学颖 宋鸽 刘梦想 于海玲 贾东梅

随着诊疗技术的进步，儿童癌症幸存者（Childhood Cancer Survivors，CCS）5年生存率达到85%[1-2]，CCS数量逐步增加。但在长期生存中，其并发相关后遗症一直是威胁患儿生存质量的主要问题[3]，其中，继发心脏疾病已经成为其死亡的最重要原因之一[4]。研究显示，CCS并发心脏后遗症可能与其使用化疗药物、胸部放疗以及靶向或免疫治疗等癌症治疗导致的直接心脏毒性因素有关[5-6]，也与其间接治疗引起的内分泌和代谢功能变化有关[7-8]。CCS继发心脏病的类型主要包括心力衰竭、冠状动脉疾病、心脏瓣膜病、心律失常以及心包疾病，其中心力衰竭是CCS中最常见的心脏迟发效应之一[9]。目前，国外诸多研究者开始重视CCS继发心脏疾病的风险识别，并进行了一系列研究，来深入探讨CCS癌症治疗时的心血管毒性风险的识别、预防和监测[10]。因此，本研究对国内外CCS继发心脏病危险因素、风险预测模型等相关文献进行综述，旨在帮助我国临床医护人员构建CCS心脏疾病的风险预测模型，并为患儿长期照护提供有效的干预方案和精准化的护理措施，从而提高其生存质量。

1.1 疾病治疗相关因素

药物因素、胸部放射暴露频次和剂量等是CCS继发心脏病的重要风险因素。研究显示，使用蒽环类药物累积剂量超过250 mg/m2[4]、高剂量的米托蒽醌和环磷酰胺[11]以及低到中等剂量的胸部放射[12]等会显著增加CCS继发心力衰竭的风险。其中，米托蒽醌与心力衰竭风险存在非线性的剂量反应关系，与蒽环类药物的影响机制不同，其心脏毒性约为阿霉素的10倍[13-14]。Armstrong等[15]在对10 724名CCS随访中发现，45岁前CCS的冠状动脉疾病累积发病率达到5.3%。胸部放射暴露频次和剂量的减少可降低冠状动脉疾病发生风险[6，16]，胸部放疗剂量也是引发心脏瓣膜疾病最重要的危险因素[17]。同时癌症患儿的常用抗癌药物，如顺铂、环磷酰胺和酪氨酸激酶抑制剂也可能与室上性和室性心律失常发生有密切关系[18-19]。

1.2 传统心血管风险因素

主要包括高血压、血脂异常、肥胖、糖尿病等代谢综合征以及先天性心脏病等[20]。其中，高血压是CCS继发心脏病最常见的心血管危险因素，与所有心脏事件的发生和死亡率相关性最强[15]。同时有研究显示，一些CCS由于癌症治疗而增加了罹患代谢综合征的风险，而代谢综合征、先天性心脏病和心血管疾病家族史的存在与心脏代谢危险因素呈相关趋势，增加了CCS继发心脏病的风险[6，21-22]。

1.3 其他因素

CCS的诊断年龄、化疗药物的输注时间、健康的生活方式都是影响CCS继发心脏病的重要因素。CCS诊断年龄较小者，可能继发心力衰竭、心脏瓣膜疾病的发病率较高[23]。一项系统综述显示，蒽环类药物输注时间≥6小时可能降低临床心力衰竭和亚临床心脏毒性的风险[24]。同时一项针对蒽环类药物治疗儿童癌症的临床实践指南建议[25]，尽管无法制定出精确和最佳延长输液时间，但强烈建议蒽环类药物输液时间至少＞1小时。健康的生活方式包括戒烟、适量饮酒、健康的饮食和足量的身体运动，可以通过降低代谢综合征的风险，直接或间接地降低CCS心血管疾病的严重程度[20]。同时多项研究证实，加强身体活动可明显改善CCS心肺功能、肌力和身体质量指数，是降低CCS继发心脏病的保护因素[26-27]。

随着精准医学和大数据时代的到来，临床预测模型在医疗临床决策、患者结局预测、成本效益量化方面的应用越来越广泛。风险预测模型是利用数据挖掘原理，对未来某一事件发生风险进行量化预测的数学模型[28-29]。风险预测模型可在CCS癌症治疗后早期分析因药物导致心脏毒性不良结局的风险，对其后续治疗和长期监测方案的制定起着重要指导作用。目前，国外学者已开发了用于心力衰竭、缺血性心脏病、心血管疾病死亡风险的预测评分以及传统心血管危险因素和个体CCS心血管事件的预测模型，也有学者应用人工智能辅助预测CCS继发性心肌病。

2.1 CCS心力衰竭风险预测模型

2015年，Chow团队[23]为预测CCS在癌症诊断5年后到40岁时的个体心力衰竭风险，使用泊松回归分析构建了基于13 060例（最终有285例心力衰竭患儿）大样本数据的心力衰竭风险预测模型。该研究以需要心脏药物治疗或心脏移植等心脏原因导致的死亡作为结局指标，最后确定了4个预测因子：性别（女性，1分）；
确诊时年龄（＜5岁为2分，5～14岁为1分）；
蒽环类药物剂量（＜100 mg/m2为1分，100～249 mg/m2为3分，≥250 mg/m2为4分）；
胸部放疗剂量（5～14 GY为1分，15～34 GY为3分，≥35 GY为4分）。评分结果：≥5分为高风险组；
3～4分为中风险组；
＜3分则为低风险组，模型的AUC为0.74，C-统计量为0.76，随后，在荷兰儿童医院3 421例CCS（最终有93例心力衰竭患儿）中进行该模型的外部验证，验证的AUC为0.74，C-统计量为0.78，该模型拟合度较好，具备一定的预测能力。低风险组40岁时心力衰竭的累积发生率为0.5%（95%CI：0.2%～0.8%），而高风险组为11.7%（95%CI：8.8%～14.5%)。该模型对CCS的心力衰竭结局进行预测，筛选出4个预测因子，开启了CCS不良心脏结局领域预测模型的研究，为筛查和预防CCS心力衰竭提供了量化的风险评分系统，可以作为测试降低CCS心力衰竭相关发病率干预措施效果的工具。但是该模型未对影响心室功能障碍相关的新型药物如曲妥珠单抗、索拉非尼等进行评估，也未报道其敏感性和特异性，因此其临床有效性仍需要进一步研究。

2.2 CCS缺血性心脏病预测模型

2018年，Chow团队[30]使用与开发验证心力衰竭预测模型相同的方法，预测CCS癌症诊断5年后到50岁时的缺血性心脏病情况，该团队在13 060例CCS中进行建模，最终筛选出预测因素包括性别（男性为1分）和放疗（颈部放疗为1分，胸部放疗剂量为5～14 GY为2分，15～34 GY为2分，≥35 GY为4分）。评分结果：≥5分为高风险组；
3～4为中风险组；
≤2则为低风险组，模型的AUC为0.70，C-统计量为0.70，具备一定的预测能力。外部验证显示，C-统计量为0.66，特异性为66%，具有较高的精确度。该模型侧重于缺血性心脏结局事件，并通过大型队列研究回顾分析和泊松回归分析得出区别于CCS心力衰竭模型的预测因子，该模型为高危患者的筛查和干预策略提供了更有力的证据基础，也在一定程度上降低了成本效益，但该模型的样本来源为1970年—1986年美国和加拿大26家机构确诊的儿童癌症患者，因此该模型在其他人种中的适用性和有效性，需要进一步探讨。

2.3 CCS心血管疾病死亡风险评分

希腊学者Oikonomou等[31]为预测长期生存的CCS发生不良心血管事件的风险，利用国家癌症研究所数据库中的28 811例CCS数据进行建模和验证，以心血管疾病死亡（心脏原因、脑血管疾病、外周血管事件、高血压伴或不伴心脏病以及其他动脉、毛细血管疾病引起的任何死亡）作为结局指标，以其中22 374例CCS的数据作为建模病例，6 437例CCS数据作为验证，构建出CCS心血管死亡风险评分。该评分最终纳入的5个预测因素包括诊断年龄较大（10～14岁为1分；
15～19岁为2分）；
男性（1分）；
非白种人（2分）；
淋巴瘤病史（2分）和辐射史（1分）。总分介于0～8分之间，0～3分为低风险，4～5分为中风险，≥6分即为心血管疾病死亡高风险，C-统计量为0.75（95%CI：0.71～0.79），Harrell’s C指 数为0.73（95%CI：0.68～0.78），内部验证后C-统计量为0.72（95%CI：0.68～0.78），Harrell’s C指数为0.73（95%CI：0.57～0.74），提示该评分具备良好的区分度和预测能力。该模型为用于预测长期CCS的心血管疾病死亡风险分层的临床一线筛查工具，简单且易操作，可帮助医护人员对CCS进行早期心血管疾病筛查并及时制定相应的预防措施。但该评分尚未进行外部验证，且由于建模使用的数据库不包括化疗药物、辐射的类型和剂量相关信息，因此该模型在临床的普适性和外部有效性需要进一步评估。

2.4 传统心血管疾病危险因素和个体CCS心血管事件的预测模型

2020年Chen团队[32]为评估传统心血管疾病危险因素在预测CCS心力衰竭和缺血性心脏病中的作用，利用在美国和加拿大的27家医院接受癌症治疗，并在诊断后至少存活5年的22 643例CCS随访至50岁的数据进行模型构建，其中随机抽取一半数据用于建模，另一半用于验证。该研究把年龄、性别、癌症治疗、高血压、血脂异常和糖尿病等作为预测因素，并针对CCS在20岁、25岁、30岁、35岁时出现心力衰竭、缺血性心脏病的结局指标进行预测建模，最终得到8个模型。以CCS在20岁的心力衰竭模型为例，女性（1分）；
年龄（＜5岁为1分，5～9岁为1分）；
蒽环类药物剂量（100～249 mg/m2为3分，≥250 mg/m2为4分）；
胸部放疗剂量（5～14 GY为1分，15～34 GY为2分，≥35 GY为4分）；
传统心血管危险因素（糖尿病为3分，血脂异常为2分，高血压为3分）。最终模型AUC为0.76，C-统计量为0.79，验证时AUC为0.77，C-统计量为0.78；
CCS在25岁的心力衰竭模型AUC为0.73，C-统计量为0.75，验证时AUC为0.67，C-统计量为0.71；
CCS在30岁的心力衰竭模型AUC为0.67，C-统计量为0.69，验证时AUC为0.69，C-统计量为0.75；
CCS在35岁的心力衰竭模型AUC为0.70，C-统计量为0.74，验证时AUC为0.67，C-统计量为0.69。CCS在20岁的缺血性心脏病模型AUC为0.73，C-统计量为0.72，验证时AUC为0.70，C-统计量为0.69；
CCS在25岁的缺血性心脏病模型AUC为0.73，C-统计量为0.74，验证时AUC为0.72，C-统计量为0.74；
CCS在30岁的缺血性心脏病模型AUC为0.72，C-统计量为0.74，验证时AUC为0.72，C-统计量为0.74；
CCS在35岁的缺血性心脏病模型AUC为0.75，C-统计量为0.78，验证时AUC为0.71，C-统计量为0.73。这8个模型的AUC和C统计量均＞0.67，提示模型具有很好的辨别力和预测力，但研究未报告模型的特异度和敏感度。该研究在考虑癌症治疗与传统心血管疾病风险因素的基础上进行建模，肯定了传统心血管疾病风险因素对预测CCS心血管疾病风险的重要性，提高了医护人员和CCS在控制共病方面的关注度，同时研究者为了便于其他学者使用风险预测模型，创建了一个在线风险计算器（可从ccss.stjude.org/cvcalc获得），可为未来长期监测CCS心血管疾病风险和制定精准化干预措施奠定基础，也为我国制定本土化的CCS心脏病预测模型提供新思路。

2.5 人工智能辅助预测CCS迟发性心肌病模型

Gunturkun等[33]为可以早期识别患有癌症治疗相关心肌病的高危CCS，采用人工智能手段并依据儿童肿瘤学组指南推荐的心电图来预测心肌病。该研究把12导联心电图与7种人工智能的信号处理相结合，以出现心肌病作为结局事件，对1 217例队列研究中的CCS进行前瞻性跟踪。在随访期间，对CCS进行临床特征和超声心动图动态评估，使用遗传算法进行特征选择，应用极端梯度来增强心肌病的预测。最终在仅基于心电图特征的预测模型中，AUC为0.87（95%CI：0.83～0.90），而基于临床特征模型的AUC为0.69（95%CI：0.64～0.74）；
在心电图和临床特征相结合的模型中，AUC为0.89（95%CI：0.86～0.91），敏感性为78%，特异性为81%。该研究基于心电图数据，利用人工智能手段进行建模，可作为预防筛查CCS健康结局的低成本工具。未来可为CCS佩戴具有心电图功能的电子设备，远程对CCS进行心肌病风险的识别和筛查，同时未来研究也可探讨是否增加或运用超声心动图的深度学习预测心肌病。该模型也存在一定的局限性，如仅在美国进行测量验证，未在其他地区进行外部验证，是否可以推广到其他国家有待考量。

综上，虽然国外诸多学者针对CCS不同类型的继发心脏病危险因素构建研发了一系列预测风险模型，但其构建和验证模型的数据多来源于其他国家的大型队列研究，纳入的危险因素不够全面，且模型的外部验证相关研究也较少，研究方法单一，因此是否适用于我国有待探讨。目前尚未发现我国关于CCS继发心脏病预测模型的报道，其风险预测危险因素也尚未有统一的结论。故今后我国可以选择合适的CCS继发心脏病预测模型进行多中心、大样本的临床外部验证，也可借鉴国外相关模型，全面考虑相关危险因素，进行多学科团队协作，利用智能化手段构建各种适合我国文化医疗背景下、专业化的CCS继发心脏病的风险预测模型，以期为我国医护人员提供有效、方便的预测工具。同时医护人员可通过早期筛选识别出高风险人群，并对其在长期随访照护中，提供可预见性的健康宣教和针对性的护理措施，改善其继发心脏病的结局，提高其生存质量，也可为CCS提供全程化、个性化、精准化的终身专科照护方案提供一定的理论支持。

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