起搏诱导心肌病:器械升级的时机和策略

盛琴慧

心脏永久起搏器植入是症状性心动过缓的有效治疗措施,可延长患者生命,改善患者生活质量。但越来越多证据表明,起搏治疗本身亦是一把双刃剑,非生理性的右室起搏造成左右室收缩运动的不同步,长时间高比例的右室起搏将对心脏的结构和功能产生持续影响,最终发展为起搏诱导的心肌病,表现为心脏扩大和心功能的下降,及相应的临床症状。对于此类患者,纠正非同步的右室起搏,即升级为左右室同步的双心室起搏方式是治疗的关键,但面对起搏诱导的心肌病,器械升级的时机和策略,既有指南文献的参照,又有现实情况的考量。

目前对于起搏器植入后出现心功能恶化,需要升级器械的患者,指南推荐双心室起搏即传统的心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization tharapy,CRT )[1－3]。2021 年 欧洲心脏病协会(European Society of Cardiology,ESC)关于心脏起搏和同步化治疗的管理指南,对于此类患者的推荐指征为Ⅱa,较2016年心力衰竭(简称心衰)管理指南中CRT的升级推荐Ⅱb类略有上升。但如果和2013年ESC指南推荐级别Ⅰa相比,却仍然是从Ⅰ类的绝对适应证下降到Ⅱ类的相对适应证。我们知道,在CRT 的临床应用过程中,受益的人群从最初严重的心功能不全(NYHA Ⅲ～Ⅳ)逐步扩展至轻中度心功能不全的患者,甚至包括NYHA Ⅰ级的患者或者非射血分数降低的心衰患者。为什么指南对CRT 植入的推荐逐步提高,而对CRT 升级的推荐却如此谨慎呢?

指南推荐的级别是基于其所依据的研究结果的一致性以及研究设计和结论的可信程度。简而言之,根据研究结果的一致性将推荐分为3类:所有证据或结论一致支持该治疗措施有益有效为Ⅰ类绝对适应证;证据间对该治疗有益或有效存在分歧为Ⅱ类相对适应证,包括相对积极的Ⅱa(倾向于有效)和相对谨慎的Ⅱb(有效证据不够明确);所有证据一致认为该治疗无益无效,甚至有害则为Ⅲ类即绝对禁忌证。根据研究的证据水平分为3级:A 级为多中心随机对照研究,证据水平最高;B 级为单中心随机对照研究或大样本非随机对照研究;C 级为专家共识或小样本研究、回顾性研究、注册研究。2013年之前,关于CRT 升级的研究主要包括,4个RCT 研究共118例患者,7个观察性研究共188例患者,每个研究的样本量在10～60例,研究结果在减少住院率、患者临床心功能及超声心动图指标改善等方面基本一致。基于这些研究结果,2013年ESC 给予升级CRTⅠ类B级证据推荐,符合当时获得的临床研究数据和指南推荐的标准[3]。但是可以看出,这些研究均存在样本量过小、研究终点不够硬的问题。因此亟待大样本硬终点的研究进一步论证。2014年,Gage等[4]发表了655例单中心回顾性研究,均为起搏器植入后出现临床心衰伴LVEF＜0.35及QRS时限＞120 ms的患者,其中右室起搏比例＞40%为右室起搏组(RVp),右室起搏比例≤40%为非右室起搏组(Non-RVp),该研究首次观察了全因死亡和心衰入院风险等硬指标终点。研究结果显示,在升级为CRT 后1 年与升级前相比,两组LVEF增加均有显著性差异(P＜0.001),RVp 组较Non-RVp组差异更显著(P＝0.005)且死亡或心衰入院风险下降。研究证实,起搏器术后出现心衰伴QRS波增宽的患者升级至CRT 同步化起搏,与常规新植入CRT 治疗的患者一样,可以获得较好的临床获益。相比较之前的小样本研究,该研究以明显优势的样本量大及硬终点获胜。故2016年心衰管理指南中以该研究取代了之前所有的小样本研究,作为指南制定的唯一循证依据。基于其为单中心非随机对照研究,且缺乏其他研究支持,推荐级别设为Ⅱb,体现了指南对治疗建议的推荐严格遵从循证依据的科学性。了解了这个变化,就不会单一从推荐级别的下降简单理解为是临床治疗获益的减少导致推荐程度的下降。

让我们再简单回顾一下CRT 临床应用范围不断扩展的进程。2002年首次被推荐为Ⅱa类适应证[5],随后在一系列循证依据的支持下,2005年跃为Ⅰ类适应证[6],2010年推荐可用于轻-中度心衰患者[7],到2013年,基于BLOCK-HF研究[8],CRT 治疗扩展至传统起搏适应证预防心衰恶化的治疗措施[3]。首次植入CRT 指征的快速扩展和升级CRT 指征的谨慎形成鲜明对比,显然新植入CRT 拥有足够数量的临床研究,而升级CRT 首先面临二次手术的不利条件,影响了开展研究的信心。2018年,Kosztin等[9]用一庞大样本的meta分析希望打消人们的顾虑。共489 568例CRT 患者,新植入的468 205例,升级患者21 363例。两组全因死亡及心衰事件风险无差异,证明升级CRT 和新植入CRT 的手术操作的安全性相当。同时两组患者在NYHA 分级、QRS波时限、LVEF 和左室舒张末容积的改善上亦无统计学差异,证明手术的获益和疗效相同。该研究对2021ESC关于CRT升级指征从Ⅱb类升到Ⅱa类推荐具有重要的决定意义。

但不可否认,至今仍缺乏器械植入后心衰患者升级或不升级CRT 治疗两组间最直接的比较研究。一项来自欧洲真正前瞻性的多中心随机对照研究正在进行中,BUDAPESTCRT 研究[10]计划入选来自30个中心的360例患者。入选标准包括:LVEF＜0.35,症状性心衰且NYHAⅡ～Ⅲ级,植入单腔、双腔起搏器或埋藏式心脏转复除颤器(ICD)＞6个月,右室起搏比例＞20%,起搏QRS波时限＞150 ms。排除自身左束支阻滞患者。基线评估后随机分为CRTD 或ICD组,具体操作根据患者之前植入器械选择。术后1、6 及12个月各随访一次,主要终点为两组的全因死亡和心衰风险,并比较两组LVEF、左室舒张未期容积/左室收缩未期容积、NYHA 分级和6 min步行距离的变化。目前该研究仍在进行中,相信这首个多中心前瞻性的随机对照研究将给CRT升级带来全新的理念和突破。

纵观上述研究和指南,症状性心衰和LVEF＜0.35是共同的基本条件,即目前仅建议植入器械后发展恶化为症状性心衰且LVEF＜0.35,同时存在右室高比例起搏的患者可接受CRT 升级治疗。但临床上慢性心衰呈渐进性的发展过程,在不同的时期,可以表现为无症状心功能不全、射血分数保留/轻度下降/下降型心衰、恶化失代偿急性心衰、终末期心衰等。充分的药物及其他有效的干预措施可预防心衰的进展和恶化,反之持续的不良诱因则加剧心衰恶化的病程。因此,简单的症状定义和绝对的射血分数值的限定,难以覆盖临床情况持续变化的患者。

即使是目前指南推荐CRT 治疗的患者中,也存在CRT反应不佳甚至是无反应的患者。作为生理性起搏的新标准,传导系统起搏为这些患者提供了新的治疗方案[11]。随着生理性传导系统起搏的开展和发展,包括最早的希浦系统起搏,和更普遍开展的左束支或左束支区域起搏,其临床应用日益增多[12－13]。除了CRT 植入失败或植入后无反应患者的挽救性治疗[14],也可以在首次手术时直接替代传统CRT[15－16]。因此,对于起搏介导的心肌病或心衰恶化的患者,传导系统起搏同样可作为升级CRT 治疗的一种手段。

病例1:男性83岁,8年前因房室传导阻滞植入双腔起搏器,1年前因电池接近耗竭行起搏器更换,保留原房室电极。患者植入起搏器至起搏器更换前,一般状况好,活动正常。更换后半年,患者开始出现活动时气喘、夜间阵发性呼吸困难,渐加重伴夜间喘憋无法平卧。检查发现脑钠肽的氮未端-前体2 664 pg/ml,明显升高,超声心动图:左室扩大[左室舒张未期直径(LVEDD)59 mm],LVEF 0.32。冠状动脉CTA 未见明显狭窄病变。回顾患者首次植入、1年前更换、更换后1年的超声心动图结果(表1),诊断为起搏诱导心肌病及心衰。患者高龄、半年来心衰持续恶化,一般情况极差呈恶液质状态,起搏器更换后仅1年,故选择操作相对简便的左束支起搏替代传统的CRT 升级(图1,2)。术后LVEDD 缩 小 至51 mm,LVEF 迅 速 回 升 至0.48,患 者 症 状显著改善。

表1 病例1患者植入起搏器前后临床心功能及超声心动图变化

图1 患者升级器械前后的影像

病例2:男性38岁,因房室传导阻滞植入双腔起搏器8年,一般情况好,活动量大。程控提示电池更换指示,遂入院拟行起搏器更换。术前超声心动图:左室明显扩大(LVEDD 67 mm)、LVEF 0.30。患者临床心功能1级,且因经济原因无法接受CRT 器械,故将原右室电极旷置,新植入电极行左束支区域起搏。半年后,患者左室内径缩小至60 mm,LVEF升至0.51。

上述两例患者均为起搏依赖,在持续右室起搏后,逐渐出现左室扩大和LVEF 下降,伴或不伴临床心衰表现。尤其是第一例患者,在常规起搏器更换时,已有明显的左室重构和射血分数减低,由于无临床症状而被忽视,随后心功能失代偿,造成短时间内再次手术。但重新评估更换策略,该患者无临床心衰症状,LVEF仍保留0.50以上,完全不符合升级CRT 的指征条件。即使是第二例患者,LVEF 已降低至0.35以下,患者并未出现心衰恶化的临床表现,如果严格参照指南推荐仍不具备升级CRT 的基本条件。但纵向比较患者植入起搏器前后的变化,排除了其他可能导致心肌病变的原因,可明确诊断为起搏诱导心肌病,如果继续保持右室起搏将导致心功能进一步的恶化,最终表现出临床失代偿心衰。两例患者在更换成左束支/左束支区域起搏后,接近正常传导的生理性起搏逐渐实现了心脏逆重构,纠正了起搏诱导心肌病的进展。

图2 患者器械升级前后的起搏心电图

综上所述,慢性心衰的发生和发展是一个渐进性过程,高比例的右室起搏可能导致不同程度的心室重构和心功能下降,并随时间延长进行性加重,直至出现严重的失代偿心衰表现。在此过程中,左室内径逐渐扩大和LVEF 逐渐下降的变化趋势往往早于临床心衰的表现,较临床心功能恶化和LVEF＜0.35的绝对标准更敏感。基于目前升级CRT 指征的条件限制,生理性传导系统起搏为此类患者提供了可行的个体化方案。

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