LPCAT1,在恶性肿瘤中的研究进展

郭艳玲,张保祯,宝莹娜

（1.内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特 010059；
2.内蒙古医科大学附属医院放疗科，内蒙古 呼和浩特 010050）

根据国际癌症研究机构数据统计显示，2018 年新增恶性肿瘤病例近1810万，且因恶性肿瘤而死亡的人数达960万。恶性肿瘤已成为影响公共卫生保健的首要问题[1]。近年来随着对恶性肿瘤了解的不断深入，我们发现异常的脂质代谢可以促进细胞增殖，导致恶性肿瘤的发生及发展[2]。最近的研究发现，细胞内溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶1（lysophosphatidylcholine acyltransferase 1，LPCAT1）的表达水平可以影响细胞内的磷脂代谢，影响细胞内磷脂合成及重塑，与恶性肿瘤的侵袭、转移密切相关[3]。本文将LPCAT1 的生物特性、功能以及其在常见恶性肿瘤中的研究进展综述如下。

脂质是构成生命的基本物质之一，是细胞生长、发育所需要的重要营养物质来源及能量储备。磷脂是构成细胞膜的主要成分，在维持细胞的结构和基本的细胞生物学功能等方面发挥重要作用。在真核生物中，甘油磷脂是细胞膜中主要的结构磷脂，主要包括磷脂酰胆碱（phosphatidylcholine，PC）、磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine，PE）、磷脂丝氨酸（phosphatidylserine，PS）、磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）和磷脂酸（phosphatidic acid，PA）。在这些磷脂中，磷脂酰胆碱是哺乳动物细胞膜和亚细胞器中含量最丰富的磷脂成分，约占总磷脂含量的40%～50%，用于维持细胞结构和稳态[4]。

细胞膜的结构、流动性、曲率等生物及物理特性主要由甘油磷脂中的酰基结构及位置决定。甘油磷脂的酰基具有高度的多样性，并以不对称的形式分布，饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸的酯化位置通常在sn-1位点处，而多不饱和酰基的酯化位置在sn-2位点处。在磷脂代谢过程中，磷脂酰胆碱在磷脂酶A2（phospholipase A2，PLA2）去酰基化作用下去除sn-2位置的脂肪酸生成溶血磷脂酰胆碱（lysophosphatidylcholine，LPC），而溶血磷脂酰胆碱在LPCAT1催化下使sn-2位置的脂肪酸掺入使其重塑进一步生成饱和磷脂酰胆碱。这一系列的去酰基化和再酰基化反应的磷脂重塑过程，被称为lands 循环[5]，通过调节磷脂中的酰基组成，增加了细胞膜的多样性，在改变膜的流动性以及在细胞中的信号转导发挥重要作用。

LPCAT1是1-酰基甘油-3-磷酸O-酰基转移酶（acylglycerolphosphate acyltransferases，AGPATs）家族成员之一，具有4 个保守的结构域的Ⅱ型跨膜蛋白，主要位于细胞的脂滴、内质网及高尔基体内[6]。LPCAT1在脂质代谢中发挥重要作用，一方面，LPCAT1是磷脂代谢中lands’cycle 途径的关键酶，通过催化溶血磷脂酰胆碱转化为磷脂酰胆碱，参与细胞内磷脂重塑[7]；
另一方面，已有研究发现脂滴（lipid droplets，LDs）是中性脂质在细胞内的储存位置，并具有局部合成磷脂酰胆碱的能力。细胞内LPCAT1的表达水平可以调节细胞内脂滴的大小及含量，反映脂质的合成和降解情况，进一步促进脂质的合成及信号传递[8]。

此外，LPCAT1 在肺泡Ⅱ型细胞中含量丰富，可以合成肺表面活性物质二棕榈酰磷脂中的大部分磷脂，用以维持肺泡的稳定性，并促进肺的气体交换[9]。而且，LPCAT1 具有乙酰基转移酶活性，可以参与非炎症性血小板激活因子（platelet activating factor，PAF）的重塑途径，并维持视网膜光感受器内的稳态，在糖尿病视网膜病变的抗炎症反应中具有重要作用[10]。

LPCAT1在多种恶性肿瘤细胞内过表达，通过催化溶血磷脂酰胆碱转化为饱和磷脂酰胆碱，为肿瘤细胞的增殖提供更多生物来源。相关研究显示LPCAT1 的上调可促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，LPCAT1的下调通过诱导细胞周期阻滞于G0/G1 期来抑制肿瘤细胞的生长[11]。其不仅影响恶性肿瘤的发生及进展，还与肿瘤患者的预后密切相关[12]。

3.1 LPCAT1与非小细胞肺癌

肺癌是常见的恶性肿瘤之一，在恶性肿瘤中病死率居首位[1]。2019 年Wei 等[11]基于基因组学对癌症基因组图谱（the cancer genome atlas，TCGA）及高通量基因表达数据库（gene express omnibus，GEO）进行研究发现，LPCAT1 在非小细胞肺癌组织中的表达情况显著高于正常肺组织。同时，将LPCAT1 转染至肺腺癌细胞HCC827 和PC-9 细胞系中并建立小鼠异种移植瘤模型和脑转移瘤模型。结果显示与LPCAT1阳性表达组相比，LPCAT1缺失组的小鼠的肿瘤组织体积较小，肿瘤重量较轻，且发生脑转移病灶较少。这说明LPCAT1的缺失使肿瘤的生长明显受到抑制。此外，该研究表明LPCAT1 通过与原癌基因MYC 相互作用，从而激活PI3K/AKT/MYC信号通路，促进了非小细胞肺癌的进展。我国学者刘小小等[13]收集了86例非小细胞肺癌患者手术切除的癌组织、癌旁组织以及患者的临床病理信息。通过实时荧光定量PCR检测发现患者癌组织中LPCAT1 mRNA 表达含量高于癌旁组织[（0.604±0.101）VS（0.082±0.023）]。根据Kaplan-Meier 生存分析发现低LPCAT1 表达组总生存率明显高于高LPCAT1表达组（75.56%VS.53.66%）（P＜0.05）。单因素及多因素分析显示LPCAT1的表达水平是非小细胞肺癌患者的独立预后因素。以上研究结果表明，LPCAT1的过度表达参与了非小细胞肺癌细胞的生长和转移，与非小细胞肺癌的预后不良有关。其可能成为日后治疗非小细胞肺癌的潜在靶点。

3.2 LPCAT1与肝癌

2021 年He 等[14]采用实时荧光定量PCR 检测了3 715例肝癌组织与3 105例非肝癌组织样本。结果表明肝癌组织标本中LPCAT1蛋白表达水平显著增高。此外，通过Kaplan-Meier 分析125 例肝癌患者的生存资料结果表明，LPCAT1 水平升高与总生存状况恶化相关。这提示LPCAT1可能是肝癌的潜在危险因素（HR=2.21）。为进一步探讨LPCAT1在肝癌发展过程中的作用，2021 年Ji 等[15]研究发现LPCAT1 通过与STAT1 相互作用参与肝癌的进展和转移。目前，STAT1 被公为是肝癌细胞中参与细胞周期调控的肿瘤抑制基因蛋白[16]。该研究发现在肝癌组织中LPCAT1 的表达与STAT1 呈负相关，高水平的LPCAT1 可抑制STAT1 的表达，并上调肿瘤周期调节因子CyclinD1、CyclinE、CDK4 的表达，降低细胞周期抑制剂p27kip1 的表达，促进肿瘤细胞的快速增殖。当敲除细胞内LPCAT1基因后，STAT1在肝癌细胞中释放增加，并将细胞周期阻滞在G0/G1期，抑制肿瘤细胞的生长及转移。研究中还发现MMP-9 在LPCAT1 过表达的肝癌细胞和组织中含量明显增加。基质金属蛋白酶MMP-9（matrix metalloprotein-9，MMP-9）是目前已知的肝癌细胞转移标志物之一[17]。MMP-9 的升高进一步增加了肝癌细胞的活力及运动能力，促进了肿瘤的生长进展。由此可见，LPCAT1可以激活多个癌基因，通过调控细胞周期相关基因的表达，参与肝癌细胞周期的调控，从而驱动肝癌细胞的生长及侵袭性增殖。

3.3 LPCAT1与乳腺癌

乳腺癌是女性最常见的癌症，也是导致女性肿瘤相关死亡的主要原因[1]。脂质代谢在乳腺癌生物学中有着重要作用。Abdelzaher 等[18]通过免疫组化检测了104 例乳腺癌和30 例非肿瘤性乳腺组织中LPCAT1的表达水平，发现LPCAT1在正常乳腺组织中表达最低，在纤维囊性病中表达相对增高，在原发性乳腺癌中表达最高。多变量分析显示肿瘤分期较高和LPCAT1过表达是早期乳腺癌复发的独立预后因素。此外，德国学者Lebok 等[19]通过对1774例乳腺恶性肿瘤组织进行检测发现，LPCAT1 表达呈阳性的组织约占97.8%，其中中度及高度表达的组织占43.1%。而且LPCAT1 的表达与乳腺肿瘤的组织学类型有关，与小叶癌组织相比，高度表达的LPCAT1 在乳头状癌及非特殊类型的乳腺癌的肿瘤组织中更常见（5.7%VS.18.5%VS.16.2%，P＜0.05）。此外，该研究发现LPCAT1 的表达水平与乳腺癌组的总生存率显著相关。LPCAT1 的过表达与肿瘤的T分期、雌、孕激素受体阴性、人表皮生长因子受体2（humanepidermal growth factor receptor-2，HER2）基因及原癌基因MYC扩增相关（P＜0.05）。而且，LPCAT1的表达水平与细胞增殖核抗原Ki67 表达水平高度吻合。这表明LPCAT1过表达可能会导致肿瘤的快速增殖，并诱导产生不良的肿瘤特征，降低生存率。所以，LPCAT1 与乳腺癌的发病机制、进化和进展密切相关，可能是早期乳腺癌的独立预测因子，在乳腺癌局部侵袭和转移中起着潜在的关键作用。

3.4 LPCAT1与结直肠癌

2009 年Mansilla 等[20]利用基因芯片转录谱及免疫组化检查技术通过研究168 例结直肠腺癌与10例正常黏膜发现，LPCAT1 在结直肠癌组织中表达水平呈显著转录（P＜10-8），磷脂酰胆碱是结直肠正常黏膜及肿瘤组织中最主要的磷脂类物质。在细胞增殖实验中，结肠癌SW480 细胞在转染LPCAT1后细胞生长速率明显提高，并使溶血磷脂酰胆碱优先以二棕榈酰辅酶A 为底物转化为磷脂酰胆碱。LPCAT1 的上调增加了磷脂代谢过程中磷脂酰胆碱的合成与回收，有助于增强细胞膜的合成和改变细胞膜的组成。这说明LPCAT1在肿瘤生长中除了可以产生分裂细胞所需的脂质外，还可能通过产生合成细胞信号分子的代谢中间产物来影响肿瘤细胞的增殖。研究表明与正常组织黏膜相比，LPCAT1在结直肠腺癌中高度表达，LPCAT1 的上调可改变结直肠癌细胞的脂质谱，一方面磷脂含量高度增加，可以改变细胞表面的电荷数，影响肿瘤细胞的增殖与活力；
另一方面，过表达的LPCAT1 可以维持细胞内磷脂酰胆碱的富集，增加了细胞膜的流动性及黏附性，进而促进结肠癌肿瘤细胞的侵袭及转移。总之，LPCAT1 在人结直肠癌细胞内过表达促进了细胞内的磷脂重构及其磷脂酰胆碱的累积，在直肠癌的生物学行为中起到了潜在的调控作用。

3.5 LPCAT1与其他肿瘤

目前研究发现LPCAT1可能通过参与并调控信号传导通路来影响恶性肿瘤的生长。2021 年Tao等[21]发现LPCAT1 通过SREBP-1/EGFR/PI3K 信号通路调节细胞内的胆固醇代谢进而促进食管癌细胞侵袭和迁移。在皮肤鳞状细胞癌中，过表达的LPCAT1 通过EGFR 介导的蛋白激酶b 和p38MAPK信号通路促进疾病进展[22]。此外，有研究发现LPCAT1 可能通过合成并调控血小板活化因子而参与口腔鳞状细胞癌的发展和转移[23]。尽管目前普遍认为细胞膜中磷脂的组成可以通过控制细胞膜结构来影响细胞内信号传导，但是其在恶性肿瘤细胞中具体的机制还没有很充分的解释。2019 年美国学者Bi 等[24]发现LPCAT1 在EGFR 活化的癌组织样品中高度表达，他们考虑LPCAT1 可能是EGFR 信号传导中所必需的物质。为进一步探讨LPCAT1如何通过磷脂代谢参与肿瘤基因信号传导促进肿瘤侵袭性生长，Bi 和他的同事们将常见致癌因子EGFR 的突变体EGFR vIII 转导胶质母细胞瘤细胞株U87 细胞中，检测发现细胞内溶血磷脂酰胆碱的种类显著降低，细胞内游离脂肪酸的含量降低，而由LPCAT1 介导的磷脂代谢产物饱和磷脂酰胆碱的水平显著增加。通过敲低细胞内LPCAT1 的表达，发现EGFR 通路表达降低，由于LPCAT1 基因的缺失，刺激了肿瘤细胞膜表面受体EGFR 进入细胞质内，使细胞生长速度明显受限。上述研究结果表明由生长因子受体驱动的肿瘤依赖于LPCAT1的表达，过表达的LPCAT1 通过增强细胞内饱和磷脂酰胆碱含量造成异常磷脂代谢，并促进了质膜重塑，这为癌基因在膜表面生长因子信号通路的持续扩增提供了支持，进一步驱动了肿瘤细胞的生长、侵袭、转移。

恶性肿瘤细胞的快速增殖需要充足的能量供应以及由磷脂构成的独立细胞结构单元[24]。LPCAT1 是磷脂代谢途径中的关键酶，通过调节细胞膜中磷脂的组成促进细胞的质膜重构，增加了细胞膜的流动性，影响了细胞的增殖能力及细胞内的信号转导[25]。多项研究表明，LPCAT1 在肺癌[11]、乳腺癌[18]、肝癌[14]、结直肠癌[20]等恶性肿瘤细胞及组织中高度表达，并伴有细胞内饱和磷脂酰胆碱水平的升高，影响恶性肿瘤的进展及预后。但是，目前对于恶性肿瘤细胞内LPCAT1如何影响并控制恶性肿瘤细胞行为并控制信号通路的活性仍不清楚，其具体的机制还有待进一步研究。综上所述，LPCAT1 有可能是恶性肿瘤早期诊断的潜在生物学标志物和治疗靶标，深入研究LPCAT1的生物学功能及特性，对日后辅助肿瘤诊疗具有重要意义。

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