自身免疫性肝炎-原发性胆汁性胆管炎重叠综合征患者临床和肝组织病理学特征分析*

郭银燕,岳 枝,盖晓冬,冯艳红,张杰东

自身免疫性肝病(autoimmune liver diseases,AILD)是一组由机体自身免疫反应介导的特异性肝和(或)胆损伤为主要表现的疾病,包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)、原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis,PBC)和原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)。AILD患者同时或在病程的不同阶段存在两种AILD的临床、血清学和组织学特征,称为自身免疫性肝病重叠综合征(overlap syndrome,OS),以AIH-PBC OS最为多见[1]。疾病的早期诊断是提高临床治疗效果和改善患者预后的关键环节,但AIH-PBC OS诊断仍然是目前尚未解决的难点。抗核抗体(antinuclear antibody,ANA)、抗中性颗粒细胞胞浆抗体、抗线粒体抗体(antimitochondrial antibody, AMA)和抗平滑肌抗体(anti-smooth muscle antibody,ASMA)等自身免疫抗体的筛查有助于提高AILD患者的临床早期诊断率[2-4]。不同类型的AILD患者都具有特征性的自身抗体谱和差异性血清自身免疫抗体阳性率[5]。本研究回顾性分析了42例AIH-PBC OS患者临床、血清学和组织病理学特征,以进一步提高临床对AIH-PBC OS早期诊断和治疗水平。

1.1 病例来源 2018 年 3 月～2022 年 3 月南京中医药大学附属南京医院(南京市第二医院)住院的 AIH-PBC OS 患者42例,女性36例,男性 6例,男女之比为1∶6;年龄为 21～71 岁,平均年龄为(53.9±10.6)岁。临床诊断和分型均符合《自身免疫性肝病诊断和治疗指南》的标准[6],PBC 诊断符合2000年美国肝病学会推荐的诊断标准[7],AIH 诊断符合1998年国际自身免疫性肝炎小组修订的 AIH 描述性诊断标准和评分诊断标准[8],AIH-PBC OS 诊断至少有两项标准分别符合 AIH 和PBC 的标准[5]。所有患者经肝穿刺组织病理学检查诊断,排除遗传代谢性疾病、病毒感染、药物性或酒精性肝损伤、寄生虫病、手术、感染、妊娠、肿瘤、结石等。

1.2 治疗方法 给予所有患者熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)15 mg.kg-1.d-1口服,联合甲泼尼松龙 24 mg.d-1或32 mg.d-1或16 mg.d-1或不联合应用皮质激素。在治疗期间,定期检查和随访半年。

1.3 血清学检测 采用Cobas 8000 全自动生化分析仪检测血生化指标(美国罗氏公司);采用免疫散射比浊法测定血浆IgG、IgM和IgA(西门子BNII特定蛋白分析仪及其配套试剂);采用间接免疫荧光法或免疫印迹法等测定抗核抗体(antinuclear antibody,ANA)、抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibody,AMA)、抗线粒体抗体Ⅱ型(anti-mitochondrial antibody type II,AMA-M2)、抗核膜糖蛋白210抗体(anti-nuclear membrane glycoprotein 210 antibody,gp210)和抗可溶性酸性磷酸化核蛋白(anti-soluble acidic phosphorylated nuclear protein,sp100)[欧蒙医学诊断(中国)有限公司]。

1.4 肝活检 在超声引导下快速肝穿刺法获取 2 条肝组织,长约 1.2～2.0 cm,经10%中性甲醛溶液固定,常规制片、脱水和石蜡包埋、切片,HE(珠海贝索生物技术有限公司)染色,采用免疫组化法检测肝组织HBsAg、HBcAg和EBV抗原(北京中杉金桥生物技术有限公司)。

2.1 治疗前后血生化和免疫球蛋白水平变化比较 在治疗半年后,除血清AST外,42例AIH-PBC OS 患者血生化指标和免疫球蛋白水平均大幅下降(P<0.05),而血清Alb 水平较治疗前上升(P<0.05,表1、表2)。

表1 42例AIH-PBC OS患者血生化指标比较

表2 42例AIH-PBC OS患者血浆免疫球蛋白水平比较

2.2 血清自身抗体滴度和荧光模型情况 本组血清ANA、AMA、AMA-M2、抗gp210和 抗sp100 阳性率分别为90.5%、73.5%、72.7%、47.1% 和 36.7%;血清ANA滴度 ≥1:320占 81.6%,AMA≥1:320 占 87.9%,AMA-M2≥++占 69.6%;抗gp210≥++占 83.3%,抗sp100≥++占 81.8%;在38 例 ANA 阳性患者中,单一ANA 荧光模型 21 例(55.3%),混合 ANA 荧光模型 17 例(44.7%);ANA常见的荧光模型为胞浆颗粒型23 例、着丝点型13 例、核膜型8 例、核颗粒型7 例和核点型2 例。

2.3 肝组织病理学表现 在42 例 AIH-PBC OS 患者,肝穿刺组织检查显示肝小叶结构轻度到中度紊乱,小叶内肝细胞可见不同程度的浊肿和坏死,以多个点灶状坏死为主。可见不同程度的界面性肝炎,以中度为主。75.0% 患者可查见肝细胞“玫瑰花结”形成,汇管区扩张程度不一,伴有不同程度的慢性炎细胞浸润,以轻-中度为主和胶原纤维增生。肝细胞炎症活动度从 G1 ～ G4 不等,以轻-中度炎症为主;肝组织均有不同程度的小胆管病变,包括胆管数目变化和不同程度的胆管炎,以轻-中度为主,但均未见胆管壁硬化现象。此外,5 例肝组织内还可见局部围胆管性肉芽肿样组织增生,2 例肝细胞内见中-重度淤胆,5例见假小叶特征。肝纤维化程度从 S1～S4 不等,以轻度和中度为主(表 3)。这些结果提示 AIH-PBC OS患者不仅表现出明显的肝组织界面性肝炎,还往往伴有不同程度的胆管损害(图 1)。

表3 42例AIH-PBC OS 患者肝组织病理学表现(%)

图1 AIH-PBC OS 患者典型肝组织病理学表现A:炎细胞浸润,胶原纤维增生,提示轻-中度胆管炎(HE,200×);B:中度界板炎(HE,200×);C:局部围胆管性淋巴细胞聚集巢团,淋巴滤泡形成(HE,200×);D:肝细胞“玫瑰花结”形成(HE,200×)

AILD 发病机制不明确、临床症状不典型,明显增加了临床诊断和分型的难度,影响了治疗效果。不同疾病分型的 AILD 常发生重叠现象,AIH-PBC OS是最常见的重叠综合征之一。AIH-PBC OS 以女性为主、中年发病,最初主要表现为黄疸、皮肤瘙痒,部分患者仅表现为肝生化指标异常,但其往往伴有较高比例的肝外自身免疫疾病和多样化的临床表现,易造成漏诊[9]。本组42 例 AIH-PBC OS 患者女性占 85.7%,发病年龄为(53.9±10.6)岁;血清 TBIL、ALT、AST、ALP 和 GGT 以及免疫球蛋白 IgG、IgM 和 IgA不同程度地异常升高,提示 AIH-PBC OS 既有 AIH 肝实质破坏性特征,又有 PBC 胆汁淤积性损伤。

鉴于不同类型的 AILD 特点各异,自身免疫抗体谱筛查对该病的分型鉴别具有重要的价值[10]。在AILD患者,PBC发病率较高,表现为血清 AMA-M2、gp-210 和 SP100 等高阳性检出率,尤其AMA-M2 和 gp210 对 PBC 的诊断和预后判断具有重要的意义[11,12]。AIH 表现为血清 ANA 和(或)ASMA 高滴度阳性[13]。

AIH-PBC OS表现为 AIH 和 PBC 自身抗体出现交叉阳性现象,如 AMA 阳性患者还有高滴度ANA 或 ASMA。除 AIH 和 PBC 同时重叠外,PBC 病程中也可发生 AIH,患者既有 PBC 的一些临床特征如 AMA/AMA-M2 阳性和胆汁淤积,也有 AIH 的临床特点,即高γ球蛋白血症和(或)ANA 阳性和 ALT 升高。因此,如果PBC患者表现为转氨酶升高和高球蛋白血症,或者AIH患者有胆汁淤积,或者既往自身免疫性肝病控制良好的患者出现肝功能恶化,则应考虑重叠综合征[14]。本组38 例患者ANA 阳性的荧光模型包括 21 例单一型和 17 例混合型,其中最常见的为胞浆颗粒型、着丝点型和核膜型。特定荧光模型与某些ANA针对靶抗原的特异性自身抗体、自身免疫病及特定临床表现存在一定的相关性,为下一步检测针对靶抗原的特异性自身抗体具有一定的指导意义[15]。

高滴度血清抗体水平可导致患者出现一系列生理和病理学改变,但其对不明原因的肝功能异常患者的临床诊断仍有一定的困难。研究报道[16],肝穿刺病理学活检证实,不明原因肝功能异常的病种以 AILD 最多。AIH 组织学特征为肝实质细胞炎症,但胆管损害较轻;PBC 组织学以胆汁淤积和胆管纤维化为特征。本研究显示,42 例患者组织学分期在 G3S2 以上者 5例,表现为中-重度界面性肝炎,伴汇管区淋巴细胞浸润和小胆管消失,提示疾病进展至晚期。有研究表明,约有18%PBC 患者具有与 AIH 重叠的特征,临床医生在诊断 PBC时应始终警惕其与AIH的重叠情况。与 AIH 患者相比,AIH-PBC OS 患者预后更差,肝硬化发生率更高,疾病进展更快,但其与 PBC 的差异尚不明确。

近年来,临床大多应用 UDCA 治疗 PBC,而应用皮质激素和硫唑嘌呤治疗 AIH,但目前对 AIH-PBC OS 的治疗还没有成熟的经验可循。与 AIH 患者相比,AIH-PBC OS 和 PBC 患者对 UDCA 的治疗应答更好。本研究早期应用UDCA 联合甲泼尼龙治疗 AIH-PBC OS患者 安全可靠,治疗半年后血生化和免疫球蛋白下降,而血清白蛋白升高。UDCA 能促进胆汁分泌,改善胆汁淤积,保护胆管细胞和肝细胞免受毒性胆汁损伤,而甲泼尼龙能减轻肝胆细胞炎症、缓解细胞水肿。然而,对于 AIH-PBC OS 患者接受 UDCA 联合甲泼尼龙治疗后的确切疗效还需要更长时间的随访研究。

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