肝细胞癌微血管侵犯的危险因素及评分预测模型构建与验证

宋浩森,李世朋,季敏,乔兵兵

(郑州大学第一附属医院 肝胆胰外科病区,河南 郑州 450052)

据近期公布的全球肝癌负担数据显示,未来20年的肝癌病例数和死亡总人数将稳步攀升,预计2040年全球新诊断病例为140万,死亡人数为130万[1]。其中肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是原发性肝癌的主要组织学亚型,占比达90%[2]。目前外科手术切除依旧是肝癌患者首选的医治手段,近年随着靶向及免疫治疗的兴起和发展,肝癌患者的总体生存率已明显改善,但因其术后高复发率,患者预后仍旧不理想。有研究报道,微血管侵犯(microvascular invasion,MVI)可能为HCC的隐匿性微转移现象,是术后癌症早期复发及患者预后不良的重大危险因素[3-4]。MVI被学术界统一界定为借助显微镜后在血管内皮细胞衬于的血管腔中能够观察到癌细胞巢团的存在,然而证实MVI的存在须对切除的肝癌标本进行病理组织学检查,此法虽为诊断MVI的金标准,但无法用于HCC患者医治方案的术前指导[5-6]。因此,术前对MVI施以预测将对患者手术方案(如手术切缘的判定)以及术前新辅助医治方案的制定有重要临床意义。本研究旨在基于logistic回归以探索影响HCC发生MVI的危险因素,构建评分预测模型并加以验证,以图与医疗决策相结合,为HCC的复发防治提供重要评判依据。

1.1 研究对象

搜集2021年1月至2023年2月在郑州大学第一附属医院肝胆胰脾外科就诊并接受手术切除的587名HCC患者的临床数据,根据手术日期将2021年1月至2021年12月的301名患者纳入训练集,2022年1月至2023年2月的286名患者纳入验证集。病例入选标准:(1)符合《原发性肝癌诊疗规范》[7](2019年版)诊断标准,且术后肝癌标本经病理组织学检查确诊为HCC;(2)接受外科手术治疗;(3)术前未接受过肝动脉栓塞化疗术(transarterial chemoembolization,TACE)、放化疗以或免疫治疗。排除标准:(1)伴发HCC以外的其他肿瘤;(2)腹腔积液严重或肝门静脉主干全然阻塞;(3)病历资料不完整。

1.2 观察指标

(1)一般临床指标:性别、年龄、有无肝硬化。(2)术前实验室指标:谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷草转氨酶、白蛋白、前白蛋白、总胆红素、白细胞计数、血小板计数、淋巴细胞百分数、淋巴细胞绝对值、凝血酶原时间、国际化标准比值、纤维蛋白原/白蛋白比值、中性粒细胞绝对值、血小板/淋巴细胞比值、中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)。(3)术前影像学指标:肿瘤最大直径及肿瘤数目。

1.3 统计学方法

2.1 研究对象临床资料

在本次研究中,共纳入了587名接受过部分肝切除术的HCC患者。其中,分别有301名和286名患者据手术时间被划分成训练集与验证集。两组HCC患者的临床资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 训练集与验证集HCC患者的临床特征

2.2 训练集中各项指标预测MVI的最佳截断值

选用ROC曲线分析并明确术前临床参数预测MVI的最佳截断值(依据最大约登指数原则)。凝血酶原时间>11.35 s、国际化标准比值>1.035、纤维蛋白原/白蛋白比值>0.052、前白蛋白<182.5 g·L-1、白细胞计数<6.605×109L-1、血小板计数<127.5×109L-1、淋巴细胞百分数<20.55%、中性粒细胞绝对值>1.925×109L-1、淋巴细胞绝对值<1.175×109L-1、血小板/淋巴细胞比值>151.9和NLR>3.425。此外,本研究中白蛋白和总胆红素分别采用医院实验室检查正常范围的下限和上限。

2.3 训练集HCC患者的MVI危险因素分析

术后病理报告回示MVI阳性144例(47.84%),MVI阴性157例(52.16%)。将单因素分析中差异有统计学意义的10个变量(见图1)纳入多因素logistic回归模型,最终筛选出肿瘤最大直径、AFP、NLR及ALT 4个变量为MVI形成的独立危险因素(见表2)。

图1 训练集301例HCC患者发生MVI的单因素分析

表2 训练集301例HCC患者发生MVI的多因素logistic回归分析

2.4 评分预测模型的建立

参考Framingham风险评分[8]对上述筛选出的肿瘤最大直径、AFP、NLR及ALT 4个独立危险因素进行赋值(见表3),然后选用ROC曲线检验评分预测模型及其各组成因素对MVI的诊断价值,结果表明,在训练集中,与4个组成因素分别单独预测MVI相比,该预测模型对HCC患者术前伴有MVI的预测效率更高,其AUC为0.758,最佳截断值为7.5,以该临界值预测MVI的敏感性是56.47%,特异性是84.08%(见表4、图2)。

图2 训练集和验证集评分预测模型的ROC曲线

表3 危险因素评分表

表4 评分预测模型的ROC分析结果

2.5 评分预测模型的验证

本研究验证集中术后病理报告回示:MVI阳性107例(37.41%),MVI阴性179例(62.59%)。以临界值为7.5的评分预测模型在验证集中预测MVI发生的AUC是0.743,敏感性是61.68%,特异性是79.33%,与该模型在训练队列中对MVI发生的预测效率相当(见表4、图2)。因此,该预测模型在预测MVI方面拥有较佳的可信度和临床价值。

研究表明,微血管侵犯是一种反映肝细胞癌侵袭性生物学行为的病理学指标,是门静脉癌栓发生的初始阶段,对HCC的诊疗拥有重大临床意义[3]。最近,一项基于SEER数据库和一个大型日本队列的多结节性HCC回顾性研究表明,HCC患者接受手术治疗后,MVI可作为早期术后复发的重要危险变量,有潜力成为评估患者预后的关键指标[9]。此外,MVI的存在往往影响HCC患者复发后临床医治方案的制定和术后疗效。Peng等[10]报道,针对索拉非尼与TACE联合医治复发的中期肝癌患者,MVI能够预测其疗效,并且MVI阳性患者从联合疗法中获益更大。Chen等[11]研究发现,对于MVI阴性患者,再切除/射频消融治疗组的中位复发后生存期较单纯TACE治疗组更长,但MVI阳性和阴性患者的生存率差异无统计学意义,提示MVI可用于医治方案的指导。MVI成为近年来肝癌切除术后复发领域的研究热点。然而,影响MVI的相关因素众多,目前尚未提出统一的MVI术前预测标准。本研究旨在利用logistic回归模型甄选出MVI发生的独立危险变量,并构建一个评分预测模型,以便在术前筛选出MVI高危人群,为HCC患者医治方案的优化选择提供评判依据。

近年来,在HCC的治疗监测、临床决策和预后分析中,AFP依旧被视作为重要的筛查指标和预后分析工具。本研究结果显示AFP是MVI出现的独立危险变量,与Lee等[12]和Zhang等[13]研究结果相符。分析原因,高AFP水平能够激活血管内皮生长因子信号,进肿瘤组织周围的血管新生,从而促进肝癌细胞的侵袭转移[14]。

近年来,关于肿瘤大小在MVI预测领域中的研究日益增多。本研究结果显示肝癌最大直径>5 cm是HCC伴发MVI的独立危险变量,能够成为预测MVI发生的重要指标,与相关研究[15-16]结果相符。HCC切除术后,肿瘤大小为MVI发生和癌症复发的独立危险变量,通常肿瘤直径较大的肝癌患者,其MVI发生和手术切除后复发的风险也相应较高。这可能与直径大的肝癌血供丰富相关,随着肝癌体积的增大,肿瘤内血管也日益趋于丰富成熟,肿瘤血管与门静脉系统分支间血管连接则能导致HCC癌细胞的侵袭及MVI的形成[17-18]。

ALT在糖异生和氨基酸代谢中起着重大作用,是监测肝功能不全的一种特异标志物[19]。本研究多因素logistic回归分析显示术前MVI发生与ALT水平相关,ALT水平越高,术前MVI发生风险相应越大。Mao等[20]对MVI阳性HCC患者的研究报道,ALT是癌症早期术后复发的独立危险变量,与MVI的发生密切相关。这可能是由于血清ALT水平越高的肝癌患者,肝细胞坏死程度相应越重,而持续反复的炎症反应已知会增强肿瘤细胞的侵袭转移能力[19,21]。

NLR作为一种全身炎症反应标志物在恶性肿瘤的形成发展中起到关键作用。本研究结果显示NLR>3.425是MVI发生的独立危险因素。Zeng等[22]对15项研究进行荟萃分析的结果显示,HCC发生MVI的风险和术前NLR水平较高之间存有正相关的关系,这与本研究结果一致。分析原因,全身炎症反应与MVI之间存在潜在关系,进一步探究NLR对肿瘤进展的影响发现,高NLR水平的肿瘤患者血液和肿瘤中淋巴细胞相对耗尽,致使宿主对肿瘤细胞的免疫反应减弱从而促进癌症进展[23]。因此,NLR与肝癌患者术前发生MVI紧密相关,可纳入预测模型以指导HCC治疗。

目前,多数研究报道的依旧是在CT或MRI等放射组学基础上所构建的术前MVI状态预测模型,源于放射组学统一性的缺乏以及对放射诊断医生阅片经验的过度依赖性,这些模型的客观准确性和临床实用性难以令人信服[24-25]。相比之下,本研究应用临床上简便易获得且客观化的数据以构建的预测模型,不仅在标准规范化方面更好,且利于在临床上普及应用。此外,黄晨军等[26]借助年龄、白蛋白、血小板、AFP、AFP异质体与异常凝血酶原共6项指标所建立的MVI预测模型特异性较低(62.0%)。Li等[27]利用炎症评分、AFP和肿瘤大小3项指标所构建的MVI预测模型,其灵敏度与特异度分别为65.4%和65.6%。因而,相较于前述两种模型,本研究模型预测MVI的特异度高达84.08%,特异性强,能够用于术前MVI状态的精准预测。

本研究基于肿瘤最大直径、AFP、NLR及ALT 4个危险因素构建的评分预测模型可有效预测术前MVI的发生,并有助于临床医生更为便捷地对HCC患者进行个体化和精确治疗。本研究是一项单中心、回顾性研究,样本量较小,部分因素,如术前不常规测定的C反应蛋白、甲胎蛋白异质体L3及异常凝血酶原等临床指标,未纳入此次研究,后续仍须进行更多大规模样本及多中心研究以进一步验证。

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