基于CiteSpace的多囊卵巢综合征子宫内膜容受性研究现状与热点分析

朱友华, 赵嘉静, 杨亚楠, 张瑜娟, 黄欲晓

(中国中医科学院西苑医院妇科,北京 100091)

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是一种妇科常见的生殖内分泌疾病,其以卵巢多囊样改变、无排卵或稀发排卵、月经后错或闭经、雄激素异常升高、多毛、痤疮为主要临床特征,常伴有肥胖、胰岛素抵抗等病理状态[1]。PCOS在育龄女性的发病率为8%～13%[2],是引起不孕、反复种植失败、复发性流产等生育力低下类病症的重要因素。子宫内膜容受性是指子宫内膜在特定时期允许胚胎定位、黏附、侵入,最终完成着床的能力[3]。越来越多的研究表明,PCOS患者病理性排卵、内分泌紊乱、糖脂代谢异常等多种因素可引起子宫内膜容受性下降,继而导致不孕。因此,改善PCOS患者子宫内膜容受性是提高其受孕率的关键[4]。目前已有较多和PCOS子宫内膜容受性相关的研究报道,包括PCOS子宫内膜容受性降低的病理机制、改善措施等,但缺乏对相关研究的纵向发展历程与国内外横向对比的计量学分析。因此本研究拟使用CiteSpace-6.1.R6软件对中国知网(CNKI)及Web of Science(WoS)核心合集中PCOS子宫内膜容受性相关研究文献进行可视化分析,以厘清PCOS子宫内膜容受性知识领域的研究现状与热点,为后续研究选题及临床应用提供参考。

1.1 文献来源及检索策略

数据来源于CNKI及WoS核心合集数据库。CNKI检索策略:主题=(多囊卵巢综合征+多囊卵巢综合症+PCOS)“AND”主题=(子宫内膜容受性+内膜容受性),时间范围为CNKI建库至2023-01-04,共检索到中文文献342篇。WoS核心合集检索策略:主题=(Polycystic Ovary Syndrome+Polycystic Ovarian Syndrome+Stein Leventhal Syndrome)“AND”主题=(endometrial receptivity),时间范围为所有年份(于2023-01-04检索),共检索到161篇英文文献。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准:符合“多囊卵巢综合征子宫内膜容受性”研究主题的相关文献,语种为中、英文。排除标准:① 会议论文、会议摘要、专利、成果、报纸、硕博论文等;② 数据重复发表的文献。根据纳排标准由1名研究者对所得文献进行初次筛选,再由第2名研究者检查核对,最终纳入242篇中文文献和155篇英文文献。

1.3 数据处理

CNKI文献以“Refworks”格式导出,WoS核心合集文献以纯文本格式导出,导出的文件以download_*.txt格式命名,然后将文件导入CiteSpace-6.1.R6软件进行去重,相同含义关键词合并(如将孕酮、黄体酮合并为孕激素,将针灸理疗、火针疗法、腹针、针刺、电针合并为针灸等,将syndrome pco、polycystic ovary syndrome、polycystic ovarian syndrome、pcos合并为PCOS等)与分析。CNKI文献设置时间分区为2003—2022年,WoS核心合集文献设置时间分区为2000—2023年,中英文文献均按1年为切割点进行分析。包含的节点类型为Author、Institution、Country、Keyword,根据节点不同选取合适阈值。

2.1 年度发文趋势

由图1可见,研究PCOS子宫内膜容受性的中文文献最早见于2003年,英文文献最早见于2000年。2000—2005年国内外发文量较少,年度发文量均不超过2篇。2006—2022年国内外发文量呈现波动性增长趋势,可见近20年PCOS子宫内膜容受性逐渐受到越来越多的关注。使用WPS-XLSX工作表对PCOS子宫内膜容受性年度发文趋势图拟合最适宜的逻辑回归模型,推导出预测方程y=0.005 5x3-0.111 5x2+1.333 9x-2.586 1(CNKI)、y=0.000 6x4-0.022 9x3+0.306 3x2-1.126 6x+1.673 4(WoS核心合集)。应用上述方程可推测,2023年CNKI的年度发文量可能在36篇左右,WoS核心合集的年度发文量可能在27篇左右。

图1 PCOS子宫内膜容受性年度发文量趋势图

2.2 作者分析

CNKI文献共包含368个作者,其中杨雪峰(6篇)是发文最多的作者,其次是杨正望(4篇)、刘萍(4篇)、丁彩飞(4篇)、吴效科(4篇)、叶彩云(4篇)等。图谱密度为0.007 2,各作者在图谱中的分布较为散乱,提示各作者合作不够紧密,呈现小团体合作特征。英文文献共包含381个作者,其中Lessey Bruce A、Chen Zijiang、Aflatoonian Reza、Amjadi Fatemehsadat是发文最多的作者(均为4篇),其次是Liang Xiaoyan、De vos Michel、Hao Cuifang、Bellver Jose、Qiao Jie、Ashrafi Mahnaz(均为3篇)。图谱密度为0.011 3,各作者在图谱中的分布较CNKI文献作者更为集中,形成了以Chen Zijiang等、Beller Jose等、Chen Xuemei等为代表的3个研究团队。见图2。

图2 作者合作网络

2.3 机构可视化分析

CNKI文献共涉及252个研究机构,发文较多的机构为湖南中医药大学(6篇)、郑州大学第三附属医院(5篇)、山东中医药大学(4篇)、上海中医药大学附属曙光医院(4篇)等,与发文较多的作者所在机构基本一致。其中湖南中医药大学杨正望团队重在探索补肾化瘀方改善PCOS大鼠子宫内膜容受性的作用机制[5],郑州大学第三附属医院杨雪峰团队的研究集中在PCOS子宫内膜容受性降低的病理机制方面[6]。由于研究的侧重点不同,各机构间合作不多。

英文文献共涉及217个发文机构,其中上海交通大学(8篇)是发文最多的机构,其次是山东大学(6篇)、耶鲁大学(6篇)、复旦大学(5篇)。由图3可见,上海交通大学、山东大学、耶鲁大学等院校形成了该领域具有代表性的研究团队,科研团队重在研究PCOS患者鲜胚移植与冻胚移植在活产率等方面的差异[7]。此外,发文最多的上海交通大学还探索了体重指数对PCOS患者辅助生殖结局的影响及机制[8]。

图3 机构合作网络

2.4 国家可视化分析

WoS核心合集国家合作网络共涉及44个国家,其中发文最多的是中国(62篇),其次是美国(24篇)、土耳其(9篇)、西班牙(8篇)、巴西(7篇)。图4中粉色圆圈标示部分为中介中心性>0.1的关键节点。中介中心性是CiteSpace软件评判节点重要程度的指标,中介中心性的大小与节点的重要性成正相关。中介中心性最大的国家为西班牙(0.26),其次是美国(0.25)、澳大利亚(0.23)、中国(0.19)、英国(0.19)和比利时(0.17)。

图4 WoS核心合集国家合作网络

2.5 关键词共现分析

CNKI及英文文献关键词共现图谱见图5,出现频次前10的关键词见表1。相关研究主要集中在PCOS影响子宫内膜容受性的机制(如性激素紊乱、整合素与胞饮突表达异常、子宫血流异常等),PCOS子宫内膜容受性下降对生育的影响(如不孕、影响妊娠结局等),PCOS子宫内膜容受性受损的治疗(如来曲唑、克罗米芬促排卵、二甲双胍改善代谢、中药针灸治疗、辅助生殖等)几个方面。相较而言,英文文献更注重辅助生殖,更多地涉及体外受精(invitrofertilization,IVF)、未成熟卵母细胞体外成熟培养(invitromaturation,IVM)等技术在PCOS患者中的应用。

图5 关键词共现图

2.6 关键词聚类分析

CNKI文献共生成8个聚类,图谱Q=0.586 6,S=0.849 2,说明聚类结果可靠[9]。聚类#0不孕症、聚类#1整合素、聚类#4妊娠结局、聚类#6子宫动脉与PCOS子宫内膜容受性受损的病理机制及临床表现相关;聚类#2氯米芬、聚类#3二甲双胍、聚类#5胚胎移植、聚类#11 gnrh-a垂体降调节与PCOS子宫内膜容受性受损的治疗相关。英文文献共生成10个聚类,图谱Q=0.486 5,S=0.792 2,说明聚类结果可靠。各个聚类间重叠区域较大,说明相互之间关联较多。其中聚类#0 decidualization、聚类#1 insulin resistance、聚类#4 implantation window、聚类#6 receptivity、聚类#8 secretory phase与PCOS子宫内膜容受性受损的病理机制相关;聚类#2invitrofertilization、聚类#3 letrozole reagent、聚类#5 clomiphene citrate、聚类#7 ivm与PCOS子宫内膜容受性受损的治疗相关;聚类#9 hydrosalpinx fluid是PCOS合并疾病对内膜容受性的影响。见图6。

图6 关键词聚类图谱

2.7 关键词突现分析

关键词突现图谱反映了PCOS子宫内膜容受性研究重心从病理机制到临床治疗的发展变化过程,见图7。前期(2013年前)研究集中在病理机制方面(如整合素、类固醇受体、胞饮突、基因表达等),后期(近十年)研究重心在临床治疗方面(如促排卵、辅助生殖等疗法对妊娠结局的影响等)。此外,近几年国外文献中干细胞、细胞外囊泡对PCOS子宫内膜容受性受损的诊疗价值等内容较为突出,是当前的研究前沿。

关键词年份突现强度开始年结束年2003—2022KeywordsYearStrengthBeginEnd2000—2023子宫内膜容受性20034.7820032014induction20031.8020032006整合素20033.8520032011steroid receptor20062.4620062008植入窗期20033.0120032016ultrasonic examination20061.7520062009胚胎移植20072.2920072012gene expression20082.1320102011促排卵20052.2720092016cancer20111.8220112013胞饮突20091.6920092011menstrual cycle20052.2620132018妊娠结局20071.7420122014double blind20131.8220132014肥胖20131.5520132015ivf20052.7820152018排卵20102.2320142017cell20112.2620192023雷洛昔芬20192.0120192020decidualization20141.9320192021CNKIWoS核心合集

3.1 研究现状

从年度发文量看,PCOS子宫内膜容受性相关研究呈波动性增长趋势,2006年后逐渐引起国内外的关注。从研究空间分布看,西班牙、美国、澳大利亚、中国、英国、比利时为研究的核心国家,中国是发文最多的国家,西班牙是发文影响力最大的国家。除耶鲁大学、复旦大学、上海交通大学、山东大学等院校形成了具有代表性的研究团队外,其余作者、机构合作不多。从研究内容看,相关研究主要集中在PCOS子宫内膜容受性受损的病理机制及治疗方法等方面。

3.2 研究热点变迁

结合关键词共现及突现图谱可知,对PCOS子宫内膜容受性的研究具有循时渐进的特点,可大致分为3个阶段。

2000—2005年,研究人员注意到PCOS患者子宫内膜容受性水平低于正常女性[10],促排卵治疗可能对其内膜容受性造成二次损伤[11],并对PCOS子宫内膜容受性受损的病理机制与治疗方法进行了初步探索。

2006—2013年,PCOS子宫内膜容受性受损病理机制的相关研究逐渐增多,治疗相关的临床研究相对较少,呈现出“重基础,轻临床”的特点。对病理机制的研究涵盖基因、分子、形态学等多个层面,研究热点为性激素及其受体表达情况、细胞因子水平等。PCOS患者体内雌孕激素[12]、雄激素[13]及其受体水平异常被认为与子宫内膜容受性受损相关。PCOS患者种植窗期子宫内膜中与胚胎黏附侵入、血管新生等过程相关的细胞因子(如整合素[14]、血管内皮生成因子[15]等)表达水平下降被证实是PCOS子宫内膜容受性受损的重要病理机制之一。

近十年改善PCOS子宫内膜容受性的临床研究占据了主导地位,诱导排卵与辅助生殖是研究的热点。① 诱导排卵方面,寻找合适的促排卵药物以避免对子宫内膜容受性的二次损伤是目前研究的热点之一。相较于克罗米芬,来曲唑能通过改善患者的子宫内膜容受性来提高妊娠率[16]。此外,中药、针灸等传统疗法在诱导排卵、改善子宫内膜容受性、促进妊娠等方面也显现出较大优势,是近几年研究者关注的焦点之一。② 辅助生殖方面,PCOS患者改良超促排卵方案以及选择胚胎移植的时间是当前的研究热点[17]。研究显示,冻胚移植的着床率、活产率高于鲜胚移植[7]。另外,IVM作为近些年辅助生殖领域的一种新兴技术,在减少促排卵药物成本、消除卵巢过度刺激综合征风险等方面具有优势[18]。但IVM卵泡期较短,可能导致子宫内膜容受性降低[19]。故减少IVM负面影响是未来PCOS患者辅助生殖取得更大进展的方向之一。

3.3 研究前沿

由关键词突现图谱可见,“细胞”是当前研究的热点问题。最新研究表明,营养代谢矫正结合子宫内膜干细胞生态位富集能有效改善PCOS患者子宫内膜容受性[20]。干细胞通过释放细胞外囊泡介导细胞间通讯以调节女性生殖微环境[21-22]。细胞外囊泡在PCOS子宫内膜容受性受损,胚胎植入障碍的诊断、治疗及预后中可能具有潜在价值[23],是当前的研究热点与前沿。

3.4 研究不足与展望

20余年来国内外对PCOS子宫内膜容受性的研究取得了一定的进展,医患对其重视程度不断提高,研究者从不同角度对其进行了探索,但仍存在以下不足,① 病理机制方面:PCOS患者体内复杂的内分泌紊乱与代谢障碍对子宫内膜容受性有不良影响,其病理机制与预测标志物相关研究尚无突破性进展[24],还需不断探索。② 临床治疗方面:西医治疗PCOS以诱导排卵、改善内分泌与代谢为主,能有效提高患者排卵率,但在改善子宫内膜容受性、提高妊娠率等方面尚有进步空间[25]。中医药在改善PCOS子宫内膜容受性方面具有一定疗效,但相关临床研究多为单中心、小样本研究,研究质量不高,限制了中医药在国内外的推广。

国内外整体医疗环境有差异,研究重心不同,研究成果有异。国外PCOS患者应用辅助生殖的相关研究较多,而中国作为传统中医药的发源地,中药、针灸等疗法改善PCOS子宫内膜容受性以提高妊娠率的相关研究更为集中。西医疗法、辅助生殖、传统中医药各有利弊,今后应加强跨地域、跨学科、跨国家的交流与合作,中西医取长补短,以促进PCOS子宫内膜容受性研究领域的进一步发展。

3.5 本研究的局限性

由于CiteSpace软件缺乏数据转换能力,无法分辨内容本质异同,可能会造成数据分散,影响结果的准确性。本研究将相同含义的关键词进行合并,能在一定程度上减少数据分散。但关键词的合并缺乏参考标准,主观性较强,对结果的准确性可能产生影响。此外,受可操作性限制,本研究未将现有网络数据库中的相关文献全部纳入,可能存在纳入文献不全等问题,可视化分析结果可能会存在偏差。但本研究纳入了CNKI及WoS核心合集两个最具代表性的中、英文数据库中的相关研究,可对PCOS子宫内膜容受性知识领域的研究现状与热点作出初步的展示与分析。

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