穴位埋线治疗肝肾阴虚型早发性卵巢功能不全*

赵静静,袁静雪,刘金红,倪金霞,闫昊玥

北京中医药大学东直门医院,北京 100700

早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)是指女子在40岁之前出现卵巢功能下降,以月经紊乱、促性腺激素水平升高、雌激素水平降低为主要特征[1]。POI的发病率约为1%[2],占原发性闭经人数的10%～28%,占继发性闭经人数的4%～18%[3],是女子不孕的重要原因之一,为妇科难治性疾病。若未及时发现干预,可迅速发展为卵巢早衰(premature ovarian failure,POF),增加了治疗难度。早期识别、治疗POI,有利于延缓患者甚至逆转POI病情进展,临床意义重大。目前,现代医学常用的治疗方法有激素代替疗法,但是长期使用激素有增加静脉血栓栓塞症、乳腺癌及心血管事件的风险,且停药后易复发[4]。肝肾不足证为POI的主要证型。本研究选取肝肾阴虚型POI患者为研究对象,观察分析穴位埋线疗法的临床疗效。

1.1 一般资料纳入病例均为2020年1月至2022年1月就诊于北京中医药大学东直门医院针灸科的门诊患者。30例受试者年龄24～40(34.8±4.33)岁;病程3个月～6(2.14±1.39)年;中医辨证均为肝肾阴虚证。本研究已获得北京中医药大学东直门医院伦理委员会批准,伦理批号:DZMYY-KY-2020-70。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准参照2016年欧洲人类生殖与胚胎学会发布的《POI处理指南》[1]及2017年《早发性卵巢功能不全的临床诊疗中国专家共识》[5]中POI的管理指南拟定相关标准。(1)年龄≤40岁,且除外妊娠的育龄期女性;(2)月经稀发或停闭至少4个月;(3)至少两次血清基础血清促卵泡生成素(follicle stimulating hormone,FSH)>25 IU·L-1(间隔4周)。

1.2.2 中医诊断标准根据《中药新药临床指导原则》及《中医妇科常见病诊疗指南》[6]中证候分类相关内容,结合POI中医证候要素相关研究,制定肝肾阴虚型患者的中医诊断标准。(1)主症:月经稀发或闭经;(2)兼症:腰膝酸软,性欲减退,潮热汗出、五心烦热、耳鸣,眠欠安,双目干涩,阴道干涩,头晕目眩,皮肤干燥,烦躁易怒。舌红,少苔,脉弦细数或脉细数。符合主症3项及以上兼症,舌脉基本与之相符,即可诊断。

1.3 病例纳入与排除标准

1.3.1 纳入标准(1)18岁<年龄≤40岁,符合上述中西医诊断标准;(2)近3个月内未服用任何激素类和影响内分泌激素的药物者;(3)知情并自愿参加本临床试验,签署知情同意书[7]。

1.3.2 排除标准(1)具有或合并其他内分泌疾病者;(2)生殖器器质性病变引起的卵巢功能减退者;(3)患有严重的心、肝、脑、肾及造血系统等原发性疾病及精神障碍患者;(4)对针具、线体过敏,或皮肤表面有大面积溃疡、湿疹等不能配合治疗者;(5)孕妇、哺乳期妇女及未有过性生活者[8]。

1.4 病例脱落、剔除、中止标准

1.4.1 脱落标准(1)患者治疗一段时间后主动提出退出临床研究,经反复解释仍不愿意继续治疗者;(2)因各种原因导致疗程未结束而退出研究者[8]。

1.4.2 剔除标准(1)符合纳入标准,但纳入后未进行治疗者;(2)治疗期间合并使用其他治疗方法或者参与其他临床试验者;(3)资料不全影响疗效判定者[8]。

1.4.3 中止标准(1)治疗过程中,试验期间受试者妊娠阳性;(2)发生严重不良反应及并发症,不宜或不能继续参加临床研究者[9]。

1.5 脱落、剔除病例处理对脱落、剔除病例应详细记录时间及原因,其中剔除病例不进行统计分析。对至少1次治疗,并且有除基线记录之外的疗效指标的病例纳入全分析集,并结转作为治疗后数据,进行疗效统计分析[10]。

1.6 治疗方法取穴:肓俞、气海、关元、子宫、卵巢、血海、三阴交、肝俞、脾俞、肾俞、次髎。操作:患者取仰卧位,充分暴露施穴部位,揣穴定穴后,碘伏局部消毒,术者戴无菌手套,用无菌镊子夹取一段 2 cm 长的可吸收外科缝合线(规格4-0,山东博达医疗用品有限公司,批号:BD150301),将其置入一次性使用无菌埋线针(镇江高冠医疗器械有限公司,YZB/苏0480-2007),快速准确地刺入穴位中,得气后,以针芯一边推动线体,一边出针,使线体留在皮下组织肌肉间。整个治疗过程应严格遵守相关国家标准[11]。疗程:穴位埋线每两周1次,共治疗3个月。

1.7 观察指标(1)血清性激素:于治疗前后月经周期的第2—4天抽取患者空腹静脉血液,检查雌二醇(estradiol,E2)、FSH、黄体生成素(luteinizing hormone,LH)水平,闭经患者则于治疗前后1周内空腹检查。(2)超声影像学检查:于治疗前后月经周期的第2—5天行经阴道彩色多普勒超声检查(GE ViusonE10 型彩色多普勒超声诊断仪),观测卵巢动脉收缩期峰值流速(peak systolic velocity,PSV)、卵巢动脉舒张期峰值流速(end-diastolic velocity,EDV)、窦卵泡数目(antral follicle coun,AFC)及卵巢体积,闭经患者于治疗前后1周内检查,检查均由同一医师在同一设备上进行。(3)中医证候积分:比较患者治疗前后月经的周期、量、色、质、腰膝酸软、性欲减退等13项症状,无、轻、中、重症状程度等级分别对应0、1、2、3分。(4)改良Kupperman评分:比较患者治疗前后潮热汗出(基本分为4分)、感觉异常、失眠、易激动、泌尿系症状、性交痛(基本分为2分)、抑郁疑心、头晕、疲乏、关节肌肉痛、胸痛、心悸、皮肤蚁走感(基本分为1分)等13个症状。无、轻、中、重症状程度等级分别对应0、1、2、3分。症状评分=基本分×程度分。总分为各症状评分之和。

疗效指数=(治疗前证候评分-治疗后证候评分)/治疗前证候评分×100%

1.8 临床疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则》,并结合临床实际制定相应标准。痊愈:月经正常来潮,伴随症状消失,疗效指数≥95%;显效:月经正常来潮,症状明显改善,70%≤疗效指数<95%;有效:月经间断来潮,伴随症状较治疗前缓解,30%≤疗效指数<70%;无效:月经未来潮,伴随症状无明显改善,甚至加重,疗效指数<30%。

有效率=(痊愈+显效+有效)/n×100%

30例受试者中,完成病例27例,妊娠2例,脱落1例。根据ITT分析原则,将所有符合纳入标准的受试者数据进行统计分析[12]。取脱落病例退出治疗时的疗效指标,结转作为治疗后数据,进行疗效统计分析。中止病例因妊娠无法获得E2、FSH、LH、PSV、EDV等指标,因此不进行激素、超声等指标评价。因此,对30例患者进行中医证候积分及改良Kupperman评分的疗效进行评价,检测28例患者血清性激素、血流参数指标水平。

2.1 POI患者治疗前后血清性激素水平比较治疗后,患者的FSH水平显著降低,E2水平显著升高,差异具有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 POI患者治疗前后血清性激素水平比较

2.2 POI患者治疗前后超声影像学比较治疗后,双侧卵巢体积、双侧PSV、双侧EDV及AFC高于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 POI患者治疗前后超声影像学比较 M(Q25,Q75)

2.3 POI患者治疗前后中医证候积分、改良Kupperman评分比较治疗后,患者的中医证候积分及改良Kupperman评分均显著降低,差异具有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 POI患者治疗前后中医证候积分、改良Kupperman评分比较 分)

2.4 POI患者治疗后临床疗效治疗后,痊愈1例,显效10例,有效15例,无效4例,有效率为86.67%。

2.5 安全性评价治疗期间,2例患者出现皮疹,后未行处理自行恢复,未影响后续治疗,其余病例未见不良反应的出现。

现代研究证明,针灸可以疏通胞宫局部气血,改善血清性激素水平,良性调整下丘脑-垂体-性腺轴,提高女性的卵巢储备能力,临床疗效显著[13-14]。穴位埋线是针灸诊疗技术层面的革新,将可吸收蛋白线植入穴位之中,集针刺、穴位封闭、留针等多种作用于一体,通过可吸收蛋白线的液化、吸收过程可持久而稳定的刺激穴位。《灵枢·终始》言:“久远之疾,其气必深……留不久则固结之邪不得散。”本研究将穴位埋线作为治疗方式,有深纳久留之,以治顽疾之义。

中医指出,POI的根本病机为脏腑失调,尤其与肝、脾、肾密切相关[15]。该病主要发病机制为肝、脾、肾失调,气血不和,冲任胞宫失于荣养。本研究从本病病机出发,以调节脏腑阴阳气血平衡为主要治则。基于中医传统理论和现代解剖学,治疗时选取肓俞、气海、关元、子宫、卵巢、血海、三阴交、肝俞、脾俞、肾俞、次髎。背俞穴是脏腑之气输注于背腰部的穴位[16],邻近于相应脏腑神经节段,针刺肝俞、脾俞、肾俞,通过体表-神经-内脏通路,能激发脏腑经气,扶助精血生长,有利于恢复受损的卵巢功能。任脉汇集诸条阴经,为阴脉之海,气海、关元为任脉要穴,肓俞为肾经与冲脉的交会穴。针刺肓俞、气海、关元以培元固本、补益阴经气血,为胞宫经孕提供物质基础。足三阴经循行皆过胞宫,三阴交为足三阴经的交会穴,能调节三脏气血,是治疗妇科疾病的常用穴。现代研究证实,三阴交能调节生殖内分泌系统,良性调节下丘脑-垂体-性腺轴[17]。足太阴脾经脉多血少气,血海为脾经远端要穴,擅疗血证诸疾,能改善血液高凝状态[18],使得补血而无滞血之弊。此外,倪金霞教授治疗 POI重视局部取穴,常见选穴为子宫、卵巢、次髎,临床疗效显著。子宫、卵巢为经外奇穴,《针灸大成》明确记载子宫穴,言其:“子宫穴在中极旁各开三寸。”卵巢位于子宫穴上1.5寸,为临床经验效穴。现代研究指出,子宫穴、卵巢穴对应子宫、卵巢于体表的投影[19-20]。次髎正对第二骶后孔,内应胞宫[21]。“腧穴所在,主治所及”,针刺三穴可疏调胞宫局部气血,发挥改善胞宫血液循环的作用。诸穴同用,使得脏腑平衡,精血得充,瘀血得散,荣养冲任胞宫,共同帮助女子卵巢功能的恢复。

FSH、E2、LH参与卵泡生长发育的各个环节,是评价卵巢储备水平的常用指标[22]。卵巢动脉血流发挥维持卵巢功能的作用,可直接影响卵泡的数量及质量[23]。PSV、EDV作为卵巢血流动力学主要指标,可从侧面反映卵巢储备水平,其水平越高代表卵巢血流灌注愈加丰富[24]。AFC可间接反映卵泡池中剩余原始卵泡的数目,为评价女性卵巢储备水平的重要指标[25]。POI患者由于E2水平下降,血管收缩失衡,供血供氧量下降,致使卵巢间质部血管网生成减少,PSV、EDV水平往往低于正常育龄期女性,久之导致卵巢萎缩,AFC减少[26-27]。现代研究亦证明,POF患者的AFC、PSV、EDV、卵巢体积均低于正常育龄期女性,且差异具有统计学意义[28-29]。本研究采用性激素联合超声影像学检查作为观察指标,可更加准确地反映患者的卵巢功能状态。

研究结果显示,经过穴位埋线治疗,患者的血清FSH水平低于治疗前,血清E2水平高于治疗前,双侧 PSV、EDV、卵巢体积及AFC均显著升高,中医证候积分、改良Kupperman评分均显著降低。LH水平也呈现出上升的趋势。以上提示穴位埋线治疗可缓解POI患者临床症状,对血清性激素水平及卵巢血流状态均有积极的改善作用。治疗过程中,有两例POI患者自然妊娠,由于样本量较小,且缺少对照组,尚无法证明穴位埋线与妊娠之间的关系,需要多中心、大样本的临床研究进一步证实,接下来课题组拟扩大样本量开展深入研究。

综上,穴位埋线能够调节血清性激素水平,改善卵巢血流状态,有效缓解临床症状,提高卵巢储备功能,临床疗效显著。此外,穴位埋线疗法具有治疗频次较少、发挥疗效持久的作用特点,且不良反应较少,更符合当今社会发展的节奏。

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