肺栓塞患者合并肿瘤与非肿瘤的危险因素分析

张丽 万毅新 王虹

兰州大学第二医院，甘肃 兰州 730030

肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE）是肺栓塞的最常见类型。一般人群的肺栓塞年发病率为1‰～3‰，而肿瘤患者的肺栓塞发病率是正常人群的 3～4 倍［1，2］，且 PTE 是恶性肿瘤患者第二位死亡原因［3］。恶性肿瘤猝死患者的尸检结果表明，PTE 的检出率高达 50%［4］，但经常被漏诊或误诊［5］，多数医生低估了肿瘤患者PTE 的发病率及其不良影响，对患者并未采取有效的预防措施及早期的诊断及治疗，而早期预防、诊断及治疗有助于改善患者的预后和生存率。此研究对近十年本院诊治的肺栓塞患者的临床资料做回顾性分析，为采取相应的有效防治措施提供理论依据。

1.1 研究对象 选择2008 年1 月到2017 年12 月我院诊治的142 例肺栓塞患者，根据是否合并恶性肿瘤将其分为肿瘤组和非肿瘤组，肿瘤组78 例（男性/女性：42/36），非肿瘤组 64 例（男性/女性：34/30）。肿瘤组的中位年龄为59 岁（17～84 岁），而非肿瘤组的中位年龄为 64 岁（26～84 岁）。在 78 例恶性肿瘤中，肺癌 34 例（43.6%），其次是血液系统肿瘤14 例（17.9%），消化系统肿瘤 12 例（15.4%），乳腺和妇科肿瘤 10 例（12.8%），泌尿系统肿瘤5 例（6.4%），神经系统肿瘤3 例（3.8%）。见表1。对两组患者性别、年龄、吸烟史和伴随疾病等潜在危险因素进行了回顾性分析，同时也分析了肿瘤的类型，比较两组的临床症状和血栓形成的部位。根据肺栓塞受累部位将其分为中央型和周围型。中央型肺栓塞包括栓塞部位累及纵隔动脉（肺动脉干、左右肺动脉、左右叶间动脉）及肺叶动脉（双肺上叶肺动脉、右肺中叶及左肺舌叶肺动脉、双肺下叶肺动脉）；
周围型肺栓塞包括栓塞部位累及肺段及亚段动脉（肺段动脉包括双肺上叶3 支，右肺中叶及左肺舌段各2 支，双肺下叶各 5 支）。142 例肺栓塞患者中，有 69 例（48.6%）为中央型肺栓塞，73 例（51.4%）为周围型肺栓塞，右肺动脉及其分支栓塞的患者有59 例（41.5%），左肺动脉及其分支栓塞的有46 例（32.4%），双侧肺动脉均累及的有37 例（26.1%）。同时进行抗凝治疗及其并发症的研究。随访时间至患者死亡时间或2017 年12 月31 日为止，生存时间以月为单位。

表1 78 例合并肺栓塞患者的肿瘤类型及比例

1.2 诊断标准 恶性肿瘤的确定诊断均依赖组织病理学检查。肺栓塞的诊断是根据临床症状、动脉血气试验结果、CT 肺动脉成像（computed tomographic pulmonary angiography，CTPA）和/或放射性核素肺通气/血流灌注（V/Q）显像。

1.3 辅助检查 测定了外周血中血红蛋白（Hb）、白细胞（WBC）、血小板计数（PLT）、采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定D-二聚体，脑钠肽（BNP）含量、动脉血氧分压（PaO2）和二氧化碳分压（PaCO2），同时行四肢血管彩超、超声心动图、CTPA 或V/Q 显像。

1.4 治疗方式 血压正常的肺栓塞患者接受了抗凝治疗。低分子肝素钙0.4mL 皮下注射，每12 小时一次，或以100μ/kg 剂量每12 小时皮下注射依诺肝素作为初始治疗。肝素治疗4～5 天之后改为口服华法林治疗，以维持抗凝治疗的稳定效果，使国际标准化比值（INR）维持在2～3。大面积肺栓塞患者则予以尿激酶溶栓治疗。

1.5 统计学处理 采用SPSS16.0 统计软件。连续性变量进行正态性检验，符合正态分布的变量用均数±标准差表示。计量资料白细胞（WBC）、血小板计数（PLT）、PaCO2符合正态分布，两组间比较采用独立样本t 检验，脑钠肽（BNP）、PaO2经对数转换成正态分布，用几何均数±标准差（G±S）表示，两组间比较采用独立样本t 检验，D-二聚体、血红蛋白（HGB）不符合正态分布，两组间比较采用两独立样本Mann-Whitney U 检验。计数资料以例数（百分比）表示，计数资料采用χ2检验，两组间比较采用Scheffe 法检验。采用无序二分类变量的多元Logistic 回归模型进行多因素分析。采用Kaplan-Meier 计算患者的总生存时间。检验水准α＝0.05。

2.1 合并肺栓塞的肿瘤类型及肺栓塞发生时间 肺癌是最易并发肺栓塞的恶性肿瘤，而腺癌是最常见的病理类型。5 例患者在发生肺栓塞后1～3 个月被诊断为肿瘤，10 例患者肿瘤和肺栓塞同时诊断。在肿瘤诊断后发生了63 例肺栓塞，其中的平均时间是在原发性肿瘤确诊后 6 个月（3 个月 12 例，3～6 个月 31 例，6～12个月 11 例，12 个月以上 9 例）。68 例实体肿瘤中，48例处于临床分期的Ⅲ～Ⅳ期，其中35 例在同步放化疗阶段。

2.2 临床表现 81 例（57.0%）肺栓塞患者出现不明原因的呼吸困难，39 例（27.5%）出现咳嗽和咳痰，胸痛32例（22.5%），咯血 29 例（20.4%），晕厥 19 例（13.3%），只有18 例患者表现为典型的肺栓塞三联综合征（12.7%），15 例无症状（10.6%）。两组患者症状的差异无统计学意义（χ2＝0.326，P＝0.897）。见表 2。

表2 两组肺栓塞患者的临床表现（例）

2.3 辅助检查结果 两组之间 HGB、BNP、PaO2、PaCO2和 PLT 水平无统计学差异（P＞0.05），肿瘤组 WBC 水平高于非肿瘤组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者的辅助检查结果对比

2.4 影像学检查 142 例肺栓塞患者均行四肢血管彩超检查，以明确是否伴有深部静脉血栓形成。52 例（36.6%）有肢体静脉血栓形成，左下肢21 例，右下肢23例，双下肢7 例，1 例左锁骨下静脉血栓形成。142 例肺栓塞病例，138 例经CTPA 成像诊断，4 例经肺放射性核素V/Q 显像诊断。肺栓塞的发生部位在肿瘤组和非肿瘤组之间无统计学差异（χ2＝2.236，P＝0.108）。见表 4。

表4 不同类型肺栓塞患者的影像学评估

2.5 肺栓塞并发肿瘤的多因素分析 采用二分变量多元Logistic 回归模型分析，结果发现Ⅲ-Ⅳ期恶性肿瘤、高白细胞血症、D-二聚体增高及低氧血症是恶性肿瘤并发肺栓塞的独立危险因素。见表5。

表5 肿瘤并发肺栓塞的危险因素分析

2.6 两组患者的生存分析 肺栓塞肿瘤组患者的中位生存期为9.0 个月，非肿瘤组肺栓塞患者的中位生存期为17.4 个月。对两组患者进行Kaplan-Meier 生存比较，Log Rank（Mantel-Cox）法检验示肿瘤组肺栓塞患者总生存时间明显低于非肿瘤组肺栓塞患者（χ2＝12.836，P＝0.005）。见图 1。

图1 两组患者生存时间分析

PTE 是一种高发病率的疾病，往往导致死亡或慢性肺动脉高压，其病死率、致残率及临床漏诊率均较高［6，7］。根据近年来的文献报道，肺栓塞发病率呈上升趋势，与医生诊断意识的提高及肿瘤发病率升高有关［8］。研究显示，恶性肿瘤血栓形成率是正常人的3～4 倍［1］。因此，研究肿瘤合并肺栓塞患者的危险因素及临床表现，对提高肺栓塞的诊治水平意义重大。

恶性肿瘤是肺栓塞的危险因素，发生机制主要为恶性肿瘤引起机体的凝血及纤维溶解机制异常，易出现血栓性及出血性疾病有关［2］。此外，多循环化疗和放疗是恶性肿瘤患者并发肺栓塞的次要因素。本研究中，2017 年被诊断为肺栓塞的患者是2008 年的3.27倍。142 例肺栓塞患者中，恶性肿瘤是最常见的危险因素，发生率为54.9%，高于Bajaj N［6］报道的27%。Geerts WH 等［9］研究显示，持续的全身化疗会增加肿瘤患者血栓形成的风险。可能的机制是由于化疗和手术引起的内皮细胞的直接损害，或者通过释放组织因子等来诱导凝血途径或激活体内的凝血系统。肿瘤患者的促红细胞生成素或粒细胞集落刺激因子等生物治疗也会引起血液高凝状态［10］。肿瘤转移加剧了高凝状态，这是晚期肿瘤患者肺栓塞发生率上升的主要原因［11，12］。本研究68 例实体肿瘤中，48 例处于临床分期的Ⅲ～Ⅳ期，其中35 例在同步放化疗阶段。

文献报道，肺癌是并发肺栓塞发生率最高的恶性肿瘤，其中最常见的病理类型为腺癌［13］。尽管肺癌是肺栓塞患者中最常见的恶性肿瘤，但与肺癌相关的肺栓塞经常被漏诊。此外，静脉血栓形成可能是隐匿性恶性肿瘤的前驱症状，而肺栓塞通常是一个肿瘤患者的首要临床表现，少数患者血栓形成可先于恶性肿瘤其他临床表现数月或数年［12］。本组中5 例患者诊断肺栓塞后1～3 个月查出恶性肿瘤。而静脉血栓形成（VTE）在肿瘤确诊的6 个月内发病率最高，与文献报道一致［14］。分析可能原因为肿瘤激发了机体的凝血系统，同时初期抗肿瘤治疗也可激发血液高凝状态［9］。

肿瘤合并肺栓塞的临床症状表现多样，无特异性，临床上易导致漏诊及误诊。本研究中两组患者的肺栓塞的主要临床表现没有显著差异。只有18 例（12.7%）是肺栓塞三联综合征的典型临床表现，包括呼吸困难、胸痛和咯血。晕厥发作的19 例（13.3%），是大面积肺栓塞。81 例（57.0%）患者表现为不明原因的呼吸困难，这可能意味着无法解释的呼吸困难应引起对肺栓塞的高度警觉。15 例患者无症状（10.6%），也应该引起医生的注意。

D-二聚体虽然对诊断PTE 的敏感性较差，但对PTE 的排除有较大价值［15］。在急性PTE 中D-二聚体＞500μg/L 有重要参考价值，但是肿瘤患者本身D-二聚体可异常升高，所以对肿瘤合并肺栓塞的诊断价值有限。有研究显示，较高的D-二聚体水平（≥2000μg/L）可作为判断肺癌患者预后不良的有效指标［16，17］。本研究结果显示，高白细胞血症的恶性肿瘤患者合并肺栓塞的风险增高2.35 倍。

本研究中只有3 例与接受抗凝或溶栓治疗相关的死亡病例，其余的患者得到治愈或缓解。对于有风险因素的患者，特别是在同一时间有多种危险因素，预防和及时诊断是非常重要的［18］。一旦诊断肺栓塞，根据患者病情给予溶栓或抗凝治疗可以改善预后［19］。从2013年开始，美国临床肿瘤协会（ASCO）指南推荐使用低分子量肝素，对下肢深静脉血栓形成或由肿瘤引起的肺栓塞患者进行5～10 天的初始化治疗，但血清肌酐清除率高30mL/min，与华法林或其他新的口服抗凝剂相比，低分子量肝素更好，除非低分子量肝素不耐受，治疗应持续至少 6 个月［20］。

近年来的肺栓塞并不是一种罕见的疾病，它的发病率也在增加。早期对肿瘤患者进行VTE 风险的系统评估，预防和治疗血栓形成的适当方式非常重要，是降低肿瘤患者病死率、改善患者生存质量的重要措施。本研究进一步探讨了恶性肿瘤患者并发肺栓塞的重大风险因素及高发期，针对肿瘤患者应定期评估血栓风险，并给予适宜的防治措施。

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