斑蝥酸钠维生素B6联合同期放化疗治疗中晚期宫颈癌疗效观察

★罗小宁 张羽 郭蒸（赣南医学院第一附属医院肿瘤科 江西 赣州 341000）

宫颈癌是我国位居第二的女性恶性肿瘤，中晚期宫颈癌以同期放化疗为主要治疗手段，预后较好。但是在治疗过程中易出现一些不良反应，如：放射性胃肠炎、骨髓抑制、生活质量下降、肝肾功能损害、免疫功能下降等，使一部分患者被迫终止治疗，不利于改善预后［1］。文献报道，中西医结合抗癌能减毒增效、延缓耐药、调节免疫力、减轻放化疗不良反应，同时也能提高患者的依从性，加速体质恢复、改善生活质量、延长疾病进展时间［2］。斑蝥酸钠维生素B6是由斑蝥酸钠和维生素B6配制而成的一种抗肿瘤中成药，可通过多种途径发挥抗肿瘤作用，显著提高机体免疫功能，促进骨髓造血干细胞成熟和分化，减轻放化疗对骨髓造血系统的毒性［3-4］。相关结论在多项研究中已有提及，但在宫颈癌中鲜有报道。本研究旨在通过对中晚期宫颈癌同期放化疗联合斑蝥酸钠维生素B6与否来对比分析联合治疗是否存在优势，为今后中晚期宫颈癌的治疗提供新模式。

1.1 一般资料

汇总2018年1月—2019年12月间本院收治的60例IIb-IIIc期宫颈癌患者，按是否联合斑蝥维生素B6药物治疗分为两组，各30例。观察组：年龄41～66岁，平均（52.23±1.27）岁；
Karnofky卡氏评分（KPS）80～100分，平均KPS评分（96.33±0.90）分；
按2018年宫颈癌FIGO分期，IIb期18例，IIIa期4例，IIIb期5例，IIIc期3例。对照组：年龄39～69岁，平均（50.97±1.54）岁；
KPS评分80～100分，平均KPS评分（94.33±0.92）分；
肿瘤分期IIb期15例，IIIa期5例，IIIb期6例，IIIc期4例。统计分析两组基本资料，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者基本资料比较（±s，n=30）

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1.2 纳入标准

（1）年满18岁；
（2）病理活检确诊为宫颈鳞癌；
（3）KPS评分70～100分（4）预期生存时间≥24周；
（5）正常的血常规、肝肾功能代偿；
（6）根据实体肿瘤评估标准RECIST 1.1版，至少有1个可测量未处理的靶病灶；
（7）Ⅱb-Ⅲc期宫颈癌（2018年FIGO分期）［5］；
患者或家属均知情，并签署同意书。

1.3 排除标准

（1）年 龄＞70岁；
（2）KPS评 分＜70分；
（3）伴随严重心、肝、肾、脑等器官严重疾病。

1.4 治疗方法

观察组：调强放疗技术（IMRT）+近距离后装放疗，联合同期奈达铂+斑蝥酸钠维生素B6。（1）针对肿瘤靶体积进行剂量适形调整，每次1.8～2.0 Gy，每日放疗1次，每周放疗5 d，连续放疗6～7周；
（2）后装治疗A点剂量每次6 Gy，每周放疗1次，连续放疗5～6次；
（3）奈达铂（齐鲁制药有限公司，国药准字 H20050562，规格：10 mg）25 mg/m2，每周1次，化疗4～5次；
（4）斑蝥酸钠维生素B6（贵州柏强制药有限公司，国药准字H20053862，规格：10 mL）50 mL，加入0.9% NS 500 mL中静滴，每日1次，放化疗期间同步至治疗结束。对照组：IMRT+近距离后装放疗联合同期奈达铂。使用方法、剂量同观察组。疗程6～7周。

1.5 观察指标

两组患者治疗始末均完善三大常规、血生化、CEA、SCC、CA125、胸部+上中腹部CT增强、盆腔MRI增强等检查，治疗期间每周复检血分析、血生化等指标，并观察记录相关的放化疗不良反应、身体状况、最终疗效等。比较两组干预前后总有效率、疾病控制率、不良反应发生情况、肿瘤标记物等治疗前后指标以及生活质量变化等。（1）急性毒性反应。如放化疗相关性胃肠炎（恶心、呕吐、腹泻、腹痛）、白细胞下降、血小板下降、肝功能损伤等进行分级（参照WHO抗肿瘤药物急性亚急性毒性分级标准分为0-IV级）。（2）肿瘤标志物。癌胚抗原（CEA）、鳞状细胞癌相关性抗原（SCC）、糖类抗原125（CA125），收集患者空腹血液，分离血清，采用化学发光微粒子免疫分析法检测以上指标。（3）Karnofsky功能状态评分（KPS）。根据体力状况进行评价，采用百分制：正常，无症状和体征，100分；
能进行正常活动，有轻微症状和体征，90分；
勉强可进行正常活动，有一些症状或体征，80分；
生活可自理，但不能维持正常生活工作，70分；
生活能大部分自理，但偶尔需要别人帮助，60分；
常需要人照顾，50分；
生活不能自理，需要特别照顾和帮助，40分；
生活严重不能自理，30分；
病重，需要住院和积极的支持治疗，20分；
重危，临近死亡，10分；
死亡，0分。分数越高健康状态越好，越能忍受治疗给身体带来的副作用，因而也就有可能接受彻底的治疗［6］。（4）随访：截止时间为研究观察结束当日。随访至2020年3月31日。

1.6 疗效评价标准

根据修订后的实体肿瘤疗效评价标准（RECIST，1.1版），将其分为4个等级。（1）完全缓解（CR）：肿瘤完全消失；
（2）部分缓解（PR）：肿瘤体积减小超过50%；
（3）病情稳定（SD）：肿瘤体积减小程度在25%～50%；
（4）进展（PD）：肿瘤体积出现增大，且增大程度超过25%。总有效率=CR+PR，疾病控制率=CR+PR+SD［7-8］。

1.7 统计学方法

本研究所得数据均由SPSS 17.0软件统计。计量资料为年龄、肿瘤标志物、生活质量评分，用（±s）表示，采用t检验；
基线肿瘤分期比较、治疗总有效率、疾病控制率、不良反应发生情况为计数资料，用率（%）表示，χ2检验。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2.1 两组总有效率、疾病控制率比较

两组总有效率、疾病控制率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.2 两组不良反应比较

两组不良反应发生情况比较，放射性胃肠炎（恶心、呕吐、腹泻、腹痛）、骨髓抑制（白细胞减少、中性粒细胞减少）、肝功能损伤差异具有统计学意义（P＜0.05），血小板减少方面差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组不良反应比较（n=30） 例（%）

2.3 两组肿瘤标志物、KPS体力健康评分比较

两组治疗前后比较，肿瘤标志物下降差值观察组大于对照组；
KPS体力健康评分差值观察组优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后肿瘤标志物、KPS体力健康评分差值比较（±s，n=30）

注：与对照组比较，*P＜0.05。

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美国NCCN指南中，中晚期宫颈癌推荐的标准治疗方案是同期放化疗（CCRT）。在患者5年生存率的研究中发现，同期放化疗模式明显较单纯放疗、辅助化疗结合放疗或诱导化疗等其他治疗模式要高，但同期放化疗在获得较好治疗效果的同时，也会增加血液系统毒性、恶心、呕吐、腹泻、放射性胃肠炎、肝肾功能损伤等并发症发生率。故虽然CCRT综合治疗模式有助于提高患者的局控率及生存率目前已达成共识，但仍有进一步优化的空间，如何提高疗效同时降低治疗相关的毒副反应是今后亟待研究解决的课题。我国中医药具有独特的抗肿瘤优势，其作用体现在多方面，不仅可以降低放化疗的毒副作用，还能调节肿瘤患者的全身机能，提高生存质量，在多项临床实践中已得到肯定。在本项临床观察中所使用的中药斑蝥酸钠维生素B6注射液（商品名：艾易舒）是新一代我国自主研发的抗肿瘤药，由贵州柏强制药有限公司生产，其有效成分斑蝥酸钠是一种半合成衍生物，来源于中药斑蝥中提取的有效成分斑蝥素，经多项实验证明，可直接杀伤癌细胞，相关机制及其临床疗效在一些鼻咽癌、乳腺癌、肺癌、食管癌等中晚期恶性肿瘤的临床研究中均有报道，结果均显示该药物具有抗肿瘤及免疫调节双重作用，可提高疗效、减轻毒副作用、改善患者生活质量，但该药物应用于局部中晚期宫颈癌的临床研究报道较为少见［9-13］。鉴于以上相关研究的理论和实践基础，本研究应用斑蝥酸钠维生素B6注射液联合同期放化疗对中晚期宫颈癌患者进行临床回顾性分析研究，观察该药对这类患者中医证候、肿瘤控制情况、血象、肝肾功能、机能状态等方面的影响，评价联合治疗的临床疗效及安全性，结合研究发现，两组治疗的总有效率和疾病控制率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。肿瘤标记CEA、CA125、SCC指标是判断多种肿瘤的重要依据，CEA是一种广谱肿瘤标记物，虽然不能作为诊断某种恶性肿瘤的特异性指标，但在恶性肿瘤的疗效评价方面仍有重要临床价值；
CA125对妇科肿瘤的诊断及疗效评价也有临床意义；
SCC是一种糖蛋白，存在于子宫、宫颈、肺和头颈部鳞癌的细胞浆中，其浓度可随着病情及疗效的变化有一定的预判，这几个指标虽无明确的肿瘤特异性，但其变化的趋势一定程度上可作为宫颈鳞癌肿瘤负荷量改变的一个参考指标，间接反映临床疗效。本研究结果显示，观察组患者肿瘤标志物下降值高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），虽然两组患者临床疗效的直接判断指标总有效率及疾病控制率无显著性差异，考虑可能与本研究的样本例数较少及观察随访时间较短有关，故关于药物联合放化疗治疗宫颈癌的疗效性优势等问题仍有待后续大样本研究数据进一步佐证相关论点。治疗期间，随着放化疗时间的增加，两组均出现不同程度的急性毒性反应，观察组不良反应发生级别与对照组相比，恶心、呕吐、腹痛、腹泻等放化疗相关性胃肠炎表现、白细胞减少和肝功能损伤方面均低于对照组，具有一定的差异（P＜0.05），其它无差异（P＞0.05）。两组患者均未出现严重不可逆的不良反应，经正确处理后均可有效缓解，不会延误或影响治疗效果。KPS体力健康状况评分改善方面观察组优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。总体来说，斑蝥酸钠维生素B6联合同期放化疗治疗中晚期宫颈癌可改善临床症状、提高疗效、降低放化疗毒副作用和提高患者的体力健康状况，为中医药治疗或辅助治疗宫颈癌提供一项临床实证研究依据。本研究对局部中晚期宫颈癌的综合治疗具有重要意义，在临床应用中具有广阔的前景，值得推广。如何将中医药更好地与现代医学密切结合，应用于宫颈癌的综合治疗，还需我们继续研究及探索。

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