肿瘤微环境内的微生物群

赵 迪，张秀森，刘书培，杨 泽，张旭东，原 翔

人类共生微生物群落主要存在于肠道，还有部分存在于身体的其他部位，如皮肤、口腔、呼吸道和生殖道，影响机体的免疫、新陈代谢和营养生物转化等多种生理功能。这种由人类宿主和微生物组成的共生体，能够感知环境并做出提示，产生相应的适应[1-2]。宿主和微生物之间复杂的相互作用可以延伸到癌症，共生菌直接影响肿瘤的发生、发展和治疗反应，微生物与20%人类恶性肿瘤有关[3]。共生微生物在解剖部位的分布形成不同的微生物群落[4]。荷瘤组织的共生微生物群是肿瘤微环境的重要组成部分，在更局部的范围内影响肿瘤的发生和进展[5]。此外，特定肿瘤类型有特定的肿瘤细菌种群，提示微生物群与肿瘤的发生有关[6]。

共生菌群的免疫调节功能已被充分证明[2]，其对癌症发生和癌症进展的影响也是如此。在健康状态下，微生物群和宿主免疫系统之间的相互作用是平衡和稳态的。宿主的免疫系统能够容忍共生微生物群落，并对潜在的有害病原体作出适当的反应。然而，这种平衡的扰乱和微生物群的失调会产生促进肿瘤启动和进展的微环境[5]。

本文就消化系统肿瘤组织中的微生物群及其在肿瘤发生和治疗中的作用和机制等方面进行综述。

肿瘤内微生物和癌症发展之间的联系已经建立起来，3个主要的机制包括[7]：①通过增加突变直接促进肿瘤发生，②调节致癌基因或致癌途径，③通过调节宿主免疫系统影响肿瘤进展。

许多微生物分泌的蛋白质、分子和次级代谢产物，如colibactin毒素、细胞致死性肿胀毒素(cytolethal distendin toxin, CDT)和脆弱类杆菌毒素(bacteroides fragilis toxin, BFT)等，可直接导致DNA损伤、细胞周期阻滞和基因组不稳定。在肿瘤微环境中产生这些化合物的细菌可以直接增加组织的突变[8]。除了直接破坏DNA，共生微生物产物可以参与宿主的信号通路，从而引起信号分子的变化，促进肿瘤的发生。信号通路在人体中扮演着重要的角色，因为它们涉及多种生理功能。例如Wnt/β-catenin信号通路。β-catenin信号通路的改变可以促进c-Myc和CyclinD-1等癌基因的转录，并促进癌变和肿瘤进展[9]。β-catenin的激活或调节的局部共生微生物群已在胃癌和结直肠癌有报道[10-12]。脆弱类杆菌分泌的BFT，可以特异性的裂解E-粘连蛋白(E-catenin)，触发β-catenin信号，促进原癌基因c-Myc的转录和翻译，从而促进结肠肿瘤的发生[13]。ERK和PI3K作为重要的信号分子，与肿瘤的发生密切相关。一项研究报道，与正常人群相比，肺癌患者的下呼吸道富含口腔类细菌群，由此将ERK和PI3K的上调与肺癌相联系[14]。并且许多研究表明，菌群的生态失调可引起慢性的促炎免疫反应，导致免疫抑制的肿瘤微环境，并可通过改变抗原提呈和调节性T细胞(Treg)和髓系免疫抑制细胞(MDSC)刺激而损害抗肿瘤免疫反应[15]。比如，表达在所有人类NK细胞和T细胞上的TIGIT受体可以直接与具核梭杆菌(F.ncleatum)的FAPα蛋白相互作用，抑制NK细胞的细胞毒作用和T细胞的激活，最终损害抗肿瘤免疫反应[16]。除了炎症，局部微生物已经被证明通过抑制抗肿瘤免疫反应来调节局部免疫监视。正常情况下，微生物群不会引起促炎反应，但当免疫系统形成的防御机制受损或新的细菌被引入系统时，例如共生细菌通过黏膜移位，或在免疫缺陷的情况下，免疫系统可能会对微生物群产生反应，其中一些反应可能会引发或促进肿瘤生长[17]。

因此，局部共生菌群可能是癌症治疗的一个潜在靶点，并需要进一步的研究。

食管癌是一种常见的消化道肿瘤，对公众健康造成很大的威胁[18]。多项证据表明，微生物可能与许多类型的癌症直接相关[5]。比如，胃肠道微生物群已被证明影响抗肿瘤免疫，胃肠道微生物群中某些物种的存在与食管癌患者的预后相关[19]。口腔微生物群被发现可以影响食管微生物群，从而潜在地促进食管癌的发生。最新研究指出炎性牙周病和微生物与食管癌的发生有潜在联系[20-21]。口腔生物失调引起的免疫调节和肠道菌群改变表明牙周病与食管癌有一定的联系。

牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis,Pg)是牙周病发病的主要病因之一，其可以破坏口腔微生物的平衡，导致宿主——微生物群的非生物相互作用[22-23]。多项临床和实验研究显示，Pg与口腔和胃肠道癌症(包括食管癌和胰腺癌)之间存在不同程度的相关性。微生物群促肿瘤作用的几种机制，其中包括慢性炎症。炎症反应代表了病原体的存在和癌症发展之间的关键联系。值得注意的是，已发现某些肠道微生物可诱发肿瘤或促进炎症[24-25]。例如，IL-6/STAT3通路的激活与微生物群诱导的肿瘤进展有关。先前研究发现食管癌患者IL-6水平升高与预后不良相关，IL-6诱导了EMT相关标志的表达，同时形成免疫抑制的肿瘤微环境[5]。Pg可以通过IL-6分泌诱导自噬，可通过促进MDSC募集来调节局部食管癌肿瘤微环境，从而使肿瘤细胞逃避宿主免疫反应。

Yamamura等发现F.ncleatum可通过趋化因子依赖的方式促进Treg淋巴细胞对肿瘤的浸润，从而增强肿瘤的侵袭性。另有研究证实，食管癌组织中F.ncleatum的存在与食管癌患者预后不良相关[20]。

人类微生物群是正常生理必不可少的，因为微生物群产生的大量分子可以与宿主相互作用，对病原体的定居提供天然防御[17]。幽门螺杆菌存在于包括人类在内的许多哺乳动物的胃肠道中，被认为是胃癌的危险因素。由于胃癌是一种多因素疾病，从发生、发展到转移都与肿瘤微环境改变密切相关[26]，因此，胃微生物群作为肿瘤微环境的重要组成部分越来越受到人们的重视。

幽门螺杆菌感染是天然免疫和获得性免疫反应的活性刺激因子，胃黏膜中的幽门螺杆菌聚集性触发天然宿主防御，导致胃上皮细胞表达促炎和抗菌因子。胃上皮细胞的这种防御可能进一步刺激参与炎症反应的浸润细胞的先天免疫反应，这可能影响细菌密度和多样性、炎症水平，并最终产生适应性免疫反应。炎症和免疫反应的严重程度是决定其是否导致胃癌发生的重要因素[27]。尽管食道和胃在解剖学上是相连的，但这两个器官中的微生物群是否含有类似的微生物群的组成和多样性还不得而知。

许多研究已经确定了共生菌在结直肠癌(colorectal cancer, CRC)中的作用。并且随后的研究进一步证明了F.ncleatum及其相关厌氧菌在结直肠肿瘤中的持续定植[28]。Bullman等在活体人源性CRC异种移植模型研究显示F.ncleatum促进肿瘤细胞增殖或肿瘤生长，可能机制是F.ncleatum黏附素分子与癌细胞或免疫细胞上的细胞表面基序结合，导致下游的致癌或免疫抑制信号[29]。据报道，引起胃肠道炎症的产肠毒素脆弱类杆菌(enterotoxigenic bacteroides fragilis, ETBF)可抑制覆盖CRC和癌前结肠腺瘤的生物膜[30]。同样，在人类大肠癌组织中也检测到表达聚酮化合物合成酶(pks+)的大肠杆菌。Pks+的大肠杆菌产生的基因毒素colibactin使结肠上皮细胞的DNA烷基化，因此是导致CRC的潜在突变源[28]。并且许多其他尚未得到充分鉴定的细菌也可能在大肠癌的发生和发展中发挥作用。

除了肿瘤发生，肿瘤内微生物群在调节对癌症治疗的反应中起着重要作用。例如，在化疗后复发的患者的大肠癌组织中发现了丰富的F.ncleatum。研究表明，F.ncleatum通过下调microRNAs激活自噬途径，促进化疗耐药性[31]。

共生微生物群稳定地存在于胃肠道，Geller等发现胰腺导管腺癌(PDAC)相关细菌可以逆行来自胃肠道。这也与胰腺、肝脏和肠道之间存在持续相互作用的假设一致，胰腺和肝癌的发展与肠道微生物群的失调和错位有关[6,32]。Bullman等发现[29]，与原发性肝细胞癌相比，结直肠癌肝转移中梭菌的相对丰度显著增加。这些器官之间的相互干扰表明，远端肠道或局部癌症组织中的微生物群对癌症相关免疫反应的相对贡献。

肝脏与肠道沟通密切，并执行营养代谢、免疫和细菌代谢产物生物转化等相关功能，又被称为“肠肝轴”。完整的肠道-肝脏轴依赖于完整的肠道屏障、健康的肠道微生物群和正常的肝功能。肠道微生物群是与人体共生的最重要的微生态系统。如非酒精性脂肪肝(NAFLD)和肝硬化等肝脏疾病，通常与肠道微生物群的改变有关，并且有人认为肠道细菌产物有助于肝癌的发生。

肠道菌群对于肝细胞癌(hepatocellalar carcinoma, HCC)发生的作用是复杂而精细的。尽管存在多级肠道屏障，但在血液从结肠向肝脏的运输过程中，会产生较少肠道菌群的衍生代谢物和病原相关分子模式的暴露[33]，并且经由树突状细胞识别提呈，最后通过调节T细胞激活免疫系统。例如，病原相关分子模式(脂多糖、DNA和鞭毛蛋白激活核因子κB和肽聚糖)通过nod样受体和TLRs，促使炎性细胞因子和趋化因子分泌并进入门静脉循环，进而使肝细胞损伤。除了肝细胞损伤外，病原相关分子模式还可以激活参与纤维化进展的肝星形细胞，库普弗细胞比肝细胞更容易受到脂多糖的影响[34-35]。研究表明，肝癌患者的咽拭子经常发现含有Fusobacterium和Oribacterium，并且HCC的肠道微生物群中乳酸杆菌、双歧杆菌和肠球菌的数量出现减少[36]。最终，微生物群的失调或免疫调节失衡导致了癌症的发生发展。

由于微生物群在宿主免疫中起到重要作用，我们可以直观地理解为它可能会影响癌症治疗的反应和毒性。人类的获得性免疫反应有两种类型：一种是由B细胞抗体介导的体液免疫，另一种是由T细胞[包括CD8细胞(Tc)和CD4细胞(Th)]介导的细胞免疫。部分恶性肿瘤可以过表达某些蛋白质，这些蛋白可以抑制T细胞反应，这为治疗恶性肿瘤提供了一个新思路。

最近发现的免疫治疗药物，特别是免疫检查点抑制剂，如针对程序性细胞死亡蛋白1(PD1)、程序性死亡配体1(PD-L1)或细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)的抑制剂，可以恢复T细胞功能以破坏肿瘤细胞，已被认为是靶向治疗食管癌或胃癌的新选择[37]。尽管这些药物的治疗结果很有希望，但很大一部分患者没有从中获益，或者不能达到持续缓解，甚至一部分患者会随着时间的推移而产生耐药性。新出现的证据表明，肠道微生物群在调节对这些免疫疗法的反应中起着重要作用。根据免疫检查点抑制剂治疗前粪便样本的DNA测序分析，有反应或无反应的患者中，不同的细菌分类群被过度表达，这表明肠道微生物群组成与随后的治疗反应之间存在关联[38-39]。并且多项研究报告发现，肠道微生物群影响不同恶性肿瘤患者对检查点抑制剂的治疗反应。

如上所述，微生物群影响免疫治疗的机制仍需进一步探究，为癌症的免疫治疗提供新方法。

微生物群在调节肿瘤进展和影响肿瘤预后的肿瘤微环境中发挥着重要作用，并且受到越来越多的关注。不同部位的微生物群落在各自肿瘤的发生和发展中起着重要作用。在许多情况下，肿瘤内的微生物群通过引起突变或参与致癌信号通路而直接促进癌症的生长[7]。此外，肿瘤内的微生物群可能引起炎症和免疫抑制，从而影响肿瘤微环境并影响肿瘤的形成[5,40]。并且，微生物群可能通过各种机制影响对治疗的反应[41-43]。这都为肿瘤内的微生物群与各种肿瘤之间的关系提供了合理的解释。

尽管对癌症和癌症治疗中的微生物群的了解越来越多，但肿瘤内微生物群与癌症之间的关系错综复杂，需要进一步研究。其中肠道微生物群对肿瘤发生和治疗的影响已被广泛研究，并取得了很大进展。然而，由于肿瘤内低丰度的微生物群落和样本污染，肿瘤内微生物群和肿瘤之间的关系尚需继续探索。微生物群的研究带来了一个全新的观点，即其调节人类免疫及潜在介导肿瘤免疫治疗。关于微生物群分析，以及营养和药物等的作用及其对癌症治疗的影响还存在诸多问题。深入了解微生物群与癌症之间的相互作用可以为优化调节微生物群以增强免疫监测和癌症治疗提供基础。

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