70岁及以上结直肠癌转移患者原发肿瘤姑息性切除术后死因预测分析

孟伟涵，葛晓燕，赵斯奇，王文博，崔凯

(锦州医科大学公共卫生学院，辽宁 锦州 121000)

2020年，全世界超过193万人被新确诊为结直肠癌(CRC)，占全球新确诊癌症人数的9.7%[1]。随着人口老龄化的加剧，世界范围内70岁及以上CRC患者比例不断增加。CRC在中国是第五大癌症死亡原因，2020年中国癌症统计报告显示当年死亡病例数为29万[2]。已有研究发现远处转移是CRC死亡的主要原因，而肝和肺是CRC患者最常发生远处转移的部位[3]。在最初诊断时大约20%～25%的CRC患者有肝转移，5%～15%的CRC患者有肺转移[4-5]。转移切除术是唯一可能达到近似根治效果的治疗选择[6]。但75%～90%的转移是不可切除的，真正接受转移切除术的患者少[7]。为获得更好的预后，部分转移性CRC患者经历了姑息性原发肿瘤切除术(pPTR)[8]。然而目前尚缺乏对70岁及以上的肝和/或肺转移患者pPTR术后预后影响因素的分析。在本文中，使用Fine-Gray竞争风险模型，筛选70岁及以上CRC肝和/或肺转移患者pPTR术后CRC特异性死亡的影响因素，并构建列线图。本研究为患者的个体化预后评估提供更精确的工具，为改善患者的生存时间提供理论依据。

1.1 数据来源

患者数据信息来源于监测、流行病学和最终结果数据库(SEER)，通过SEER*Stat 8.3.9软件收集患者数据。纳入标准为：(1)2010—2016年间，临床诊断为原发的CRC患者；
(2)患者经历pPTR，即患者经历原发肿瘤手术，有肝和/或肺转移但无转移手术史；
(3)年龄为70岁及以上；
(4)有相关的预后信息；
(5)生存时间≥1个月；
(6)有明确的死亡原因记录。按照以上标准共纳入2179例患者。在数据库中收集人口统计学信息，包括性别、种族、年龄、婚姻状况及癌症预后相关的影响因素，包括肿瘤大小、是否放疗、是否化疗、病理分化、淋巴结清扫数量、癌胚抗原(CEA)。此外，还收集了随访时间、转移类型、死亡及其原因。转移类型包括肝转移、肺转移、肝转移合并肺转移。以患者特异性死于CRC作为本研究结局，以患者死于除CRC以外的其他原因为竞争性风险事件。

1.2 统计学方法

在总数据中，构建Fine-Gray单变量竞争风险模型，以分析不同预后影响因素5年CRC死亡率差异。数据集以7∶3的比例随机分为训练集和测试集。在训练集中，构建预后影响因素的Fine-Gray多变量竞争风险模型，并在测试集中，采用bootstrap法抽样1000次，对模型进行内部验证。模型的区分度采用一致性指数(C-index)进行评估，准确度采用校准曲线进行评估。在此基础上构建患者CRC特异性生存率预测列线图。以列线图中每位患者的总得分为基础，按其中位数将其分为低风险组和高风险组，进行分层风险分析。利用R 3.6.1对数据进行统计分析，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2.1 统计描述临床病理特征

在纳入的2179例患者中，1622例患者有肝转移，239例患者有肺转移，318例患者有肝转移合并肺转移。1525例患者纳入训练集，654例患者纳入测试集。总患者、训练集和测试集的基本资料见表1。

表1 研究对象的基本资料[n(%)]

2.2 Fine-Gray单变量竞争风险分析

纳入患者的平均生存时间为16.58个月。在研究结束时，373(17.12%)名患者存活，1806(82.88%)患者死亡，其中1683(77.24%)患者死于CRC，123(5.64%)患者死于其他原因。CRC特异性死亡患者5年死亡率为85.5%，死于其他原因的患者的5年死亡率为6.1%，5年全死因死亡率为91.6%。表2显示，男性、病理分化为Ⅳ、80～84岁、单身、CEA阳性/升高、淋巴结清扫数量为0个、未进行放疗、未进行化疗增加5年CRC死亡风险(P<0.05)。种族和肿瘤大小对CRC特异性死亡无影响(P>0.05)。

表2 特异性死于CRC患者的一般情况分析

2.3 Fine-Gray多变量竞争风险分析

在训练集中进行Fine-Gray多变量竞争风险分析，以探索患者的预后影响因素。如表3所示，年龄、病理分化、CEA、淋巴结清扫数量和化疗均与患者特异性死于CRC有关(P<0.05)。该模型的C-index为0.65(95%CI：0.61～0.70)。

表3 多变量竞争风险模型结果

2.4 模型验证与列线图构建

以测试集对所构建的Fine-Gray多变量竞争风险模型进行内部验证。测试集的C-index为0.76(95%CI：0.70～0.82)，区分度中等。1年、3年和5年CRC死亡率校准曲线如图1所示，准确度中等。据此结果，构建患者1年、3年和5年的特异性生存率列线图，见图2。根据列线图计算出各预后影响因素的总分数，以中位数分为高风险组(总分>136.28，n=750)和低风险组(总分<136.28，n=775)，采用Kaplan-Meier比较低风险组和高风险组生存率发现，低风险患者的生存率明显高于高风险患者，且差异有统计学意义(P<0.001)，提示所构建的模型能够较好的应用于患者预后的预测。

A：1年；
B：3年；
C：5年测试集；
D：1年；
E：3年；
F：5年训练集

图2 预测1年、3年和5年CRC特异性生存率的列线图

通过Fine-Gray竞争风险分析，发现年龄、病理分化、CEA是70岁及以上CRC肝和/或肺转移患者pPTR术后CRC死亡的危险因素。化疗和淋巴结清扫数量是其保护因素。C-index结果提示所构建的死因预测模型区分度中等，校准曲线表明模型准确度中等。风险分层分析的结果验证了模型具有一定的应用价值。

有研究表明pPTR是CRC特异性死亡的保护因素，原发肿瘤的姑息性切除可以使部分患者受益[9]。但由于缺乏随机对照试验，pPTR对CRC患者是否有效一直存在争议[10]。已有关于CRC患者预后的研究多采用传统的生存分析方法，但其仅考虑了单一终点事件，无法处理存在多种潜在终点事件的生存数据，这可能导致CRC的特异性死亡率被高估。Fine-Gray竞争风险模型更适合于处理竞争性终点事件，并且可以得到更接近事实的结果。该模型已被广泛应用于多种恶性肿瘤的预后研究[11]。因此，本研究采用了该方法对CRC患者pPTR预后情况进行了分析，并基于该方法构建患者死因预测模型。

本研究发现，淋巴结清扫数量增加能够降低患者pPTR术后死于CRC的风险。现有研究也表明，CRC患者5年生存率随着淋巴结清扫数量的增加而提高，清扫更多数量的淋巴结有利于患者预后[12-13]。这提示在CRC患者的临床治疗中可通过增大淋巴结清扫范围以降低患者的CRC特异性死亡风险。CEA是转移性CRC患者病情进展的标志[14-15]。本研究结果显示CEA水平阳性/升高的患者死于CRC的风险更高，这提示监测患者CEA水平将有利于改善CRC患者的预后。本研究中也发现病理分化是CRC患者死亡的危险因素之一，这可能与CRC患者由于错配修复状态而导致的肿瘤间和肿瘤内分子不均匀有关[16]。本研究中接受化疗的患者预后较好，这与其他研究的结果一致[17-18]。尽管放疗也适用于治疗CRC，但其对CRC患者预后的影响尚有争议[19-20]。本研究中，放疗对CRC特异性死亡的影响无统计学意义，但不能忽视其临床应用价值，仍需进行后续临床研究。

由于本研究所纳入的研究对象来源于SEER数据库，使得其结论的外推性受到一定限制，外推应更为谨慎。但本研究中对数据进行了随机抽样，并采用了内部验证及风险分层分析方法以评价结果的可靠性，这在一定程度上保证了研究结论的准确性。

综上所述，本研究发现年龄、病理分化、CEA、化疗和淋巴结清扫数量是70岁及以上CRC肝和/或肺转移患者pPTR术后CRC特异性死亡的影响因素，基于Fine-Gray竞争风险模型构建的患者死因预测模型将为患者的预后评估和为患者提供针对性的临床诊治方案提供理论依据。

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