放疗与否对一线应用PD-1抑制剂联合化疗治疗Ⅳ期食管癌的影响

马聪，陈慧静，聂新，吴小源，贺春语

【提要】目的 探讨放疗对一线应用PD-1抑制剂联合化疗的影响，分析放疗与PD-1抑制剂结合的机制，为放疗联合免疫治疗在其他期食管癌患者中的应用提供依据。方法 回顾性分析2017年6月至2021年3月在郑州大学附属肿瘤医院一线接受PD-1抑制剂联合化疗治疗的晚期食管癌患者的总生存时间(OS)、无进展生存时间(PFS)以及肺部不良反应情况，同时比较既往是否放疗对总生存时间、无进展生存时间和肺部不良反应的影响。结果 共纳入患者80例，其中既往放疗组35例，未放疗组45例。应用Kaplan-Meier法生存分析比较两组中位总生存期为14个月(95%CI：7.05～20.95)和12个月(95%CI:10.75～13.25)(P=0.026)；
中位无进展生存期为11个月(95%CI：7.11～14.89)和6个月(95%CI:4.59～7.41)(P=0.002)。进一步采用多因素COX回归分析，同样发现既往放疗对一线接受PD-1抑制剂联合化疗治疗的Ⅳ期食管癌患者的OS及PFS有显著影响(B=-0.803/-1.006，HR=0.448(0.233-0.862)/0.366(0.194-0.689)，P=0.016/0.002)(在调整年龄、淋巴细胞计数、单核细胞计数、病变部位后)。与治疗相关肺不良反应两组相近(P>0.05)。同时，既往放疗组一线治疗前血液中的淋巴细胞及单核细胞计数较未放疗组均升高(P<0.05)。结论 Ⅳ期食管癌患者一线应用PD-1抑制剂联合化疗治疗前6个月内接受放疗患者总生存及无进展生存较未行放疗患者明显获益，并且放疗组一线治疗前血液中的淋巴细胞及单核细胞计数较未放疗组均明显升高，肺不良反应亦未增加，为临床提供参考，但还需扩大样本进一步研究。

食管癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一。据最新资料显示，食管癌发病率在我国所有癌种中居第六位(11.28/10万)，病死率位居第四位(8.36/10万)[1]。在组织学类型方面中西方有明显的地域性差异，在我国以鳞癌为主，大约占到了所有食管癌患者的90%。临床上大多数患者在确诊时已被诊断为晚期食管癌，其预后极差，病死率极高。食管癌系统治疗在过去50年未有显著突破，EGFR-TKI在晚期食管癌的疗效尚不明确，有待进一步探索[2]。随着肿瘤免疫治疗的兴起，特别是免疫检查点抑制剂的应用，为晚期食管癌的生存期带来重大突破，为患者带来新希望[3]。在一线应用PD-1抑制剂联合化疗治疗Ⅳ期食管癌方面，KEY-NOTE590研究是首个显示免疫联合化疗显著优于传统化疗方案的Ⅲ期临床研究，其后相关研究越来越多[4]。

1953年Mole首次提出“远隔效应”，证明放疗和免疫治疗之间相辅相成的作用[5]。多项研究也已经证实了放疗联合免疫治疗在不同癌症中的好处[6-9]。这种效应在食管癌中也已经被观察到，让我们看到了放疗与免疫治疗结合的部分理论基础[10-11]。同时免疫检查点抑制剂是免疫治疗的重要组成部分，有研究指出放疗能够导致食管鳞癌肿瘤组织中PD-L1表达的增加，而肿瘤组织内PD-L1的表达与应用免疫检查点抑制剂治疗晚期食管癌的疗效密切相关[12]。但是目前放疗联合免疫治疗直接应用于食管癌患者仅仅停留在临床试验阶段，为了进一步证明两者联合的有效性及安全性，本文研究分析了放疗与否对一线应用PD-1抑制剂联合化疗治疗Ⅳ期食管癌的疗效影响，进一步探讨放疗与PD-1抑制剂结合的机制，为放疗联合免疫治疗在其他期食管癌患者中的应用提供依据。

1.1 一般临床资料

本研究为单中心回顾性研究，由郑州大学附属肿瘤医院机构伦理委员会批准。收集2017年6月至2021年3月在河南省肿瘤医院一线应用PD-1抑制剂联合化疗的Ⅳ期食管癌患者，共80例患者符合入组标准，均表示知情并同意，其中男62例，女18例；
年龄38～86岁，中位年龄67岁；
鳞癌71例，非鳞癌9例。按既往是否行放疗分为两组，其中既往放疗组35例，未放疗组45例。所有指标均在免疫治疗前一天测得，具体特点见表1。

1.2 入组标准

纳入标准：①年龄≥18岁；
②病理类型为食管鳞癌、腺癌以及小细胞癌；
ECOG评分≤2分；
③临床分期为Ⅳ期食管癌；
④一线应用PD-1抑制剂联合化疗；
⑤从放疗开始至一线应用PD-1抑制剂结束时间不超过6个月；
⑥无严重心肺功能疾病；
⑦血常规及肝肾功能正常。

排除标准：①二线及以上应用PD-1抑制剂联合化疗；
②食管癌合并有其他部位肿瘤；
③同时伴有严重的重大器官疾病。

1.3 治疗方法

所有入组患者一线均应用PD-1抑制剂联合化疗直至疾病进展、死亡或末次随访时间，其中应用卡瑞利珠单抗24例，信迪利单抗24例，特瑞普利单抗10例，帕博利珠单抗12例，纳武利尤单抗4例，替雷利珠单抗5例，普特利单抗1例；
在化疗方案方面，为了控制化疗对免疫疗效的影响，不论是一线或既往所用化疗方案均为铂类联合氟尿嘧啶类或紫衫类药物。

1.4 疗效评价标准

根据实体瘤免疫治疗疗效评价标准(immune response evaluation criteria in solid tumor, iRECIST)进行评价。治疗期间不良反应每周评价一次，根据美国NCI常见不良反应标准(common terminology criteria for adverse events, CTCAE)5.0 进行评价。

1.5 随访

采用电话和门诊途径随访，随访日期截至2022年5月1日，已有72例患者达到死亡终点，无失访病例，随访率100%。随访内容包括患者症状、查体、血常规、肝肾功能、肿瘤标志物及影像学检查。OS(总生存时间)定义为从免疫治疗开始第一天至任何原因所致死亡的时间或末次随访时间。PFS(无进展生存时间)定义为从免疫治疗开始第一天至疾病进展的时间、任何由疾病原因导致的死亡或末次随访时间。

1.6 统计学方法

采用SPSS 26.0软件行Kaplan-Meier法统计OS及PFS，并用Log-rank法检验不同组间生存差异。计量资料正态分布用均数±标准差表示，采用独立样本t检验组间差异，偏态分布用中位数及四分位数间距表示，采用独立样本秩和检验组间差异；
计数资料用各个属性或类别的计数及结构百分比表示，采用四格表或行列表卡方检验组间差异。为了控制混杂因素，调整组间不平衡的协变量，使用COX回归法进行了多因素生存分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2.1 总体OS及PFS情况

80例一线应用PD-1抑制剂联合化疗治疗的Ⅳ期食管癌患者的1年OS率为46.3%(37/80)，2年OS率为13.8%(11/80)，3年OS率为1.3%(1/80)，整个研究人群的中位OS为12个月，95%CI：(10.43～13.57)；
1年PFS率为22.5%(18/80)，2年PFS率为5.0%(4/80)，3年PFS率为0.0%(0/80)，整个研究人群的中位PFS为7个月，95%CI：(5.58～8.43)。详见图1、图2。

图1 总体OS情况

图2 总体PFS情况

2.2 既往放疗组与未放疗组的OS及PFS比较

图3 两组OS比较

图4 两组PFS比较

2.3 多因素生存分析

为了进一步探讨既往放疗对一线应用PD-1抑制剂联合化疗治疗的Ⅳ期食管癌患者OS及PFS的影响，控制混杂因素，调整组间不平衡的协变量，构建了多因素COX比例风险模型，将表1基线特征比较中有统计学意义的变量(P<0.20)纳入多因素分析，包括：年龄、病变部位、单核细胞计数、淋巴细胞计数及既往是否放疗。多因素模型下，既往放疗的作用，是其他因素不变的情况下的分析结果，类似于多因素分层的分析结果。结果显示，在调整年龄、病变部位、单核细胞计数及淋巴细胞计数后，既往放疗对一线应用PD-1抑制剂联合化疗治疗的Ⅳ期食管癌患者OS及PFS的影响仍具有统计学意义。详见表2。

表1 两组基线资料比较 [n(%)]

表2 多因素COX回归分析

2.4 肺不良反应

近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗成为了肿瘤治疗领域关注的焦点，食管癌也不例外。越来越多的研究者把目光聚集到食管癌免疫治疗这一新兴的治疗方式上[13]。特别是在晚期食管癌中，相比于传统的化疗给患者带来了更长的生存期，且不良反应耐受良好[3-4]。在2022年ASCO-GI大会上，KEYNOTE-590研究也公布了2年生存结果，这也是首个食管癌免疫治疗的2年生存数据：中位随访34.8个月，在PD-L1 CPS≥10的患者中，2年OS率达30%，而化疗组为16%。此研究结果的公布也进一步定义了免疫联合化疗作为中国晚期食管癌的一线标准治疗。《2022版CSCO食管癌诊疗指南》也将帕博利珠单抗联合化疗一线治疗方案的专家推荐等级从2021年的Ⅱ级IA类推荐更新为了I级1A类推荐。本文主要的研究目的是确定放疗对免疫治疗的作用，进一步探讨两者联合的协同作用机制，为了控制化疗方案对患者自身免疫的影响，所有入组患者所涉及到的化疗方案的选择均为铂类联合氟尿嘧啶类或紫衫类药物。

放疗作为一种重要的肿瘤局部治疗方式，除了直接破坏肿瘤细胞外，还可通过多种方式调控免疫反应进而直接或间接作用于肿瘤细胞，如诱导免疫原性细胞死亡或改变肿瘤微环境中的免疫细胞浸润等。但放疗的作用会随着时间的推移而消失。所以在本文中我们以放疗至开始一线使用免疫检查点抑制剂最长不超过6个月为时间节点，同样也观察到了放疗后肿瘤患者外周血中淋巴细胞及单核细胞数量比未放疗组有明显升高，且差异有统计学意义。这也在放疗与免疫治疗结合的理论基础上给了我们启示，有待进一步研究。比如对于原本对免疫检查点抑制剂无反应的患者，局部放疗可诱导产生肿瘤特异性T细胞，从而促进对免疫检查点抑制剂的疗效反应。在食管癌免疫治疗领域研究最多的还是免疫检查点抑制剂的应用，它通过阻断免疫抑制检查点以及激活效应T细胞和髓系细胞中的免疫刺激检查点发挥作用[14-17]。不同于肺癌，在放疗联合免疫治疗治疗食管癌方面尚处在临床试验阶段。相继有一些放疗联合免疫检查点抑制剂治疗食管癌的阳性报告[18]。在局部晚期不可切除的食管癌患者中，同步放化疗联合免疫治疗的疗效正在被探索。NCT03671265是一项单臂IB期临床试验，该研究为同步放化疗联合免疫治疗+免疫巩固治疗用于不可切除的局部晚期食管鳞癌，研究结果显示该组患者1年和2年的OS分别为85.0%和69.6%；
PFS分别为80.0%和65.0%；
不良事件方面与既往报道的不良反应发生率相当。该小样本研究开创了免疫治疗在局部晚期食管癌同步放化疗的先河，其疗效达到了局部晚期食管癌治疗新高，为今后的相关研究奠定了一定的基础，例如KEYNOTE-975研究、ESCORT-CRT研究、RATIONALE 311研究。我们也期待这些研究进一步明确同步放化疗联合免疫治疗在局部晚期不可切除食管癌患者中的作用。除此之外，TENERGY研究也在积极探索根治性放化疗后序贯免疫巩固治疗的疗效[19]；
以及针对难以耐受同步放化疗或拒绝化疗的患者NCT03222440研究评估了放疗联合卡瑞利珠单抗的疗效及毒性。在局部晚期可切除的食管癌患者中，CheckMate-577研究纳入Ⅱ/Ⅲ期食管癌或食管胃交界处癌，所有患者均经新辅助同步放化疗+R0手术切除并被随机分为纳武利尤单抗组和安慰剂组，结果显示纳武利尤单抗组显著延长了无病生存期，降低了31%的死亡风险，且安全性可靠[20]。除此之外，新辅助免疫联合放化疗的研究也有相关报道，例如PALACE1研究[21]。我们期待这些研究结果的进一步公布。

目前免疫联合化疗已经成为了局部晚期不可切除或转移性食管或胃食管结合部癌的一线标准治疗方案。本文对Ⅳ期食管癌一线应用PD-1抑制剂联合化疗前是否放疗进行总结，阐明放疗对一线应用PD-1抑制剂联合化疗的疗效影响，与其他相关研究一样，同样也报告出了阳性结果。可能的机制为放疗改变了肿瘤组织的免疫微环境，相对提高了外周血中单核细胞和淋巴细胞的数量，促进了对PD-1抑制剂的疗效反应。结果显示既往放疗对一线接受PD-1抑制剂联合化疗治疗的Ⅳ期食管癌患者的OS及PFS有显著影响(B=-0.652/-0.866，HR=0.521(0.293～0.926)/0.421(0.237～0.747)，P=0.026/0.003)(在调整年龄、病变部位后)。且与治疗相关肺不良反应两组相近(P>0.05)。随着免疫治疗的广泛应用，免疫治疗相关不良反应(immune-related adverse events,irAE)逐渐得到了人们的重视[22-24]。放疗作为肿瘤重要的局部治疗手段，不论在根治性还是姑息性治疗方面均有很大作用。关于放疗后免疫治疗不良反应是否增加的研究，美国食品和药品管理局(FDA)总结了截至2019年12月的68项免疫治疗前瞻性研究，免疫治疗药物包括了avelumab、cemiplimab、阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、伊匹木单抗、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗。研究结果显示在放疗后90 d内接受免疫治疗的患者与之前没有接受过放疗的患者相比，严重不良反应没有明显增加[25]。

本文也存在一定的局限性。我们的研究是一个回顾性研究，虽然进行了多因素COX回归分析来控制混杂因素以及可能的分组不平衡，但是并不能完全模拟随机对照研究消除两组之间存在的潜在差别。除此之外，本研究是一个单中心研究，食管癌既往放疗与否是基于临床规范为了最大程度根治或预防复发的目的，会导致分组时患者的基线差异。但是本研究数据反映了真实世界中临床实际应用过程中的疗效及安全性，并且是针对中国人群得出的结论，明确得出了放疗会相对提高患者外周血中的淋巴细胞及单核细胞数量，提高免疫疗效，延长生存，为放疗联合免疫治疗食管癌提供依据。

综上所述，本研究结果表明既往放疗能明显相对提高患者外周血中的淋巴细胞及单核细胞数量(P<0.05)，改变肿瘤组织免疫微环境，继而对一线接受PD-1抑制剂联合化疗治疗的Ⅳ期食管癌患者的OS及PFS有显著影响(P<0.05)，且具有可接受的肺不良反应。可见局部放射治疗联合全身免疫检查点抑制剂治疗食管癌患者具有良好的临床应用前景，一些相关研究已经证实了该联合用药的疗效及安全性。但是两者最佳联合策略(分割方式、放疗剂量、联合时间窗等)尚未确定，以及更多指导放疗对免疫治疗反应的生物标志物有待发现，去更好地实现个体化精准治疗，提高疗效，降低不良反应。

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