动静脉瘘手术诱发大疱性类天疱疮1,例

卢晓红，唐 彪，何彩凤，王 军，慈 超

(皖南医学院弋矶山医院皮肤性病科,安徽 芜湖 241000)

大疱性类天疱疮(Bullous pemphigoid，BP)是最常见的自身免疫性疱病，国内外研究表明其发病诱发因素有多种，包括药物、热或电烧伤、外科手术、外伤、紫外线照射、放射治疗、化学制剂、移植和感染等等。由于诱发因素较多，患者就诊于除皮肤科以外的其他科室的可能性大，临床误诊的可能性就较大。早诊断早治疗显得尤为重要，对疑似的患者及早进行组织病理学检查及抗体检测，明确诊断后尽早给与糖皮质激素治疗可取得良好的治疗效果。为提高临床医生对此病的认识，现将我科近几年收治的1例动静脉瘘手术诱发大疱性类天疱疮患者报告如下。

患者，男，50岁，因“四肢红斑、水疱伴瘙痒1周”于2016年3月10日入院。患者入我科住院前1周于我院肾内科行左手动静脉瘘手术后出现手术切口周围水疱，瘙痒明显，后四肢均逐渐出现水疱并增多增大，瘙痒加重，遂就诊我科，初诊为“大疱性类天疱疮？”收治入院。患者父母及同胞无类似情况。患者既往有“高血压”，长期口服非洛地平缓释片、霍米普利片及缬沙坦胶囊控制血压；
有“尿毒症”，现维持血液透析中。

体检：全身浅表淋巴结未及肿大，心律齐，双肺听诊无明显异常。皮肤科检查：四肢可见黄豆至鸽蛋大小水疱，疱壁紧张，疱液清，尼氏征(-)，水疱主要分布于左手动静脉瘘手术切口周围；
躯干、四肢可见多处抓痕，部分结痂，口腔及外生殖器黏膜未见受累。

实验室检查：2016年3月11日血常规示：白细胞6.6×109/L，红细胞3×1012/L，血红蛋白91 g/L，血小板281×109/L；
红细胞沉降率67 mm/H；
肾功能示：尿素20.05 mmol/L，肌酐140.4 mmol/L，血尿酸488.7 mmol/L；
尿常规示尿糖3+，潜血2+，尿蛋白3+；
肝功能、电解质、血糖等未见明显异常。

影像学检查：2016年3月10日心电图示窦性心律，T波改变；
2016年3月23日胸部CT示左肺上叶感染性病变，建议治疗后复查；
双侧胸腔少量积液；
所及腹腔积液；
2016年3月26日心脏彩超示：左心轻度扩大，左室充盈轻度异常，左室收缩功能正常。

2016年3月10日左臂皮损组织病理结果示：镜检表覆鳞状上皮角化过度，表皮基底层松解，可见表皮下裂隙，伴嗜酸性粒细胞浸润，真皮层及其小血管周围见多灶性嗜酸性粒细胞及淋巴细胞浸润，直接免疫荧光提示IgG及C3鳞状上皮基底层线样沉积，IgA及IgM均阴性；
患者血清间接免疫荧光提示IgG在基底膜带线状沉积，综合考虑为类天疱疮。见图1至图8。

图1 左臂皮损组织病理(×100):表皮下裂隙 图2 左臂皮损组织病理(×200):表皮下裂隙 图3 接免疫荧光:C3基底层线样沉积(×100) 图4 皮损免疫直接荧光:C3基底层线样沉积(×200)

2016年3月10日外周血疱病全套抗体检测结果：抗BP180抗体(2+)，抗BP230抗体(2+)，抗Dsg1抗体阴性，抗Dsg3抗体阴性。诊断：大疱性类天疱疮。治疗：入院后3月10开始予丙酸倍氯米松乳膏外涂、甲泼尼龙40 mg qd静滴及复方甘草酸苷60 mg qd静滴联合克拉霉素0.5 g qd口服抗感染等治疗，皮疹控制后3月21日将甲泼尼龙40 mg qd静滴改为醋酸泼尼松50 mg/d口服，3月23日患者出现发热、咳嗽，将抗感染方案调整为头孢曲松2 g静滴qd，同时将激素减量至醋酸泼尼松45 mg/d口服，后患者感染症状得到控制，无发热咳嗽等不适，皮疹无新发，原皮疹干燥结痂，3月28日予带药出院，于我科门诊定期复诊，予口服激素逐渐减量至醋酸泼尼松15 mg/d。

图5 皮损直接免疫荧光:IgG基底层线样沉积(×100) 图6 皮损直接免疫荧光:IgG 基底层线样沉积(×200) 图7 2016 年3 月17 日患者左上肢皮损 图8 2016 年3 月17 日患者右上肢皮损

2017年2月患者自行停用口服激素，2017年7月4日皮疹再发，2017年7月5日再次入住我科，患者无发热，无咳嗽、咳痰，此次入院时查胸部CT未见炎性改变，予以丙酸倍氯米松乳膏外涂、甲泼尼龙30 mg qd静滴治疗，皮疹控制后7月18日将静脉用甲泼尼龙改为醋酸泼尼松35 mg/d口服，7月19日予以带药出院，定期于我科门诊复诊，继续予外用丙酸倍氯米松乳膏且口服激素逐渐减量，2019年12月遵医嘱停药，后四肢仍有少量暗红色结节，伴轻度瘙痒，但未再出现皮肤水疱等表现，见图9。

图9 2021 年9 月12 日患者双上肢皮损

BP是最常见的自身免疫性疱病，不仅好发于老年人，且随人口老龄化加剧，其平均发病年龄逐年增高。在80岁以上的人群中，发病率由每年6～7例/百万增长至150～330例/百万[1]。BP的发病无明确的诱发因素，其潜在的诱因包括紫外线，放疗和某些药物等等。

Francesco等[10]回顾性分析得出BP的发病机制取决于诱发因素之间的相互作用，例如人类白细胞抗原(HLA)基因、衰老和某些触发因素，如药物、热或电烧伤、外科手术、外伤、紫外线照射、放射治疗、化学制剂、移植和感染，均可诱发或加重大疱性类天疱疮。

Stavropoulos PG等[9]回顾分析发现多种药物的使用均可诱发该病，包括抗生素，如左氧氟沙星、青霉素等；
治心律失常药及降压药，如Ca2+通道阻滞剂(氨氯地平等)、ACE抑制剂(卡托普利等)、β受体阻滞剂(纳多洛尔等)、血管紧张素II拮抗剂(如氯沙坦等)；
各种疫苗，如流感、破伤风类毒素等；
非甾体类抗炎药，如布洛芬等；
水杨酸类药物，如阿司匹林等；
利尿剂，如呋塞米、螺内酯等；
降糖药，如西格列汀等，还有如奥美拉唑、左乙拉西坦、加巴喷丁等多种药物。Francesco等[10]总结发现手术切口、皮肤移植和造口术都可诱发BP。

本次我们所报道的病例中，患者患有高血压，长期口服缬沙坦等药物，且在动静脉瘘手术后发生大疱性类天疱疮，那么其诱发大疱性类天疱疮的原因到底是什么呢？首先我们为明确是否为药物诱发BP可能，在患者第二次住院期间，嘱患者停用非洛地平缓释片及缬沙坦胶囊，但其皮疹仍再发，患者出院后口服激素的同时仍继续口服非洛地平缓释片及缬沙坦胶囊，在口服激素逐渐减量而降压药持续使用的情况下，患者皮疹仍逐渐消退，后定期随访，规律减药，最终停用口服激素，此后患者仍继续口服非洛地平缓释片及缬沙坦胶囊，而皮疹未再复发，故不考虑降压药诱发该病可能；
其次，该患者因皮疹复发第二次住院时，查胸部CT提示无感染性病灶，患者无咳嗽、咳痰、发热等不适，我们未加用任何抗感染治疗方案，仅使用糖皮质激素治疗，患者皮疹得到控制；
综上我们可以排除感染及降压药诱发大疱性类天疱疮的发生，同时可以明确患者初次发病是由动静脉瘘手术诱发，而第二次复发是由于患者自行停用糖皮质激素。综上，我们明确该患者是由于动静脉瘘手术诱发BP的发生。

迄今为止，包括我们所报道的病例在内，共有10例行血液透析的终末期肾病(ESRD)患者继发BP[3-8]，其中1名患者发病年龄大于80岁，5名患者发病年龄在70～79岁之间，2名患者发病年龄在50～59岁之间，其余2名患者发病年龄不超过33岁；
4名患者确诊局限性BP，5名患者确诊广泛性BP；
3名患者在放置动静脉瘘管后不久即发病，其余患者在行血液透析后1～13年间发病，其中2名患者被证实其BP发病与服用二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4I)类降糖药有关；
5名患者患有糖尿病，4名患者患有高血压；
多数患者口服泼尼松或联合四环素或硫唑嘌呤治疗，2名患者口服四环素联合外用氯倍他索治疗，1名患者单独外用庆大霉素与倍他米松复合制剂治疗同样取得良好的治疗效果。目前有关肾功能不全、血液透析与BP发病的联系并不清楚，Danescu Sorina等[2]对9例BP进行回顾性分析，发现多种因素如造影剂注射、手术、机械创伤、昆虫叮咬、热灼伤、放疗和与既往银屑病相关的紫外线照射均可诱发BP，且结果显示这些患者的自身抗体均能激活粒细胞并诱导真皮-表皮分裂从而导致BP的发生，可能是患者发病前已具有低滴度的可激活粒细胞的抗基膜自身抗体，自身抗体与粒细胞结合，激活补体并启动炎症过程，激活的粒细胞释放蛋白水解酶，如基质金属肽酶-9，导致BP180胞外域的降解和大疱的形成。

在这里，本文报道了一例终末期肾病患者因行动静脉瘘手术诱发大疱性类天疱疮的病例，在国内非常少见，提示我们需注意ESRD患者行血液透析治疗时，如果其动静脉瘘口处出现伤口愈合不良或周围皮肤出现红斑、水疱、糜烂且伴有明显瘙痒，而用手术因素难以解释时，需考虑到自身免疫性疱病的可能。

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