甲状腺激素对脓毒症脏器功能维护作用的研究进展

周 易， 陈 影， 陈尔真

（上海交通大学医学院附属瑞金医院急诊科，上海 200025）

脓毒症为由于宿主对感染的反应失调而威胁生命的器官功能障碍，近期被世界卫生组织确认为全球卫生重点。其本质是由严重感染引起的系统性炎症反应综合征，是造成重症监护病房患者死亡的重要因素，其死亡率高达30%～70%[1]。脓毒症的主要机制涉及系统性炎症反应网络、复杂的基因多样性、免疫功能紊乱、凝血及抗凝血功能异常、组织损伤等多个方面[2-4]。研究发现，包括脓毒症在内的危重疾病均伴随激素功能和水平的变化，如甲状腺激素（thyroid hormone，TH）、胰岛素、肾上腺糖皮质激素等。危重症患者TH的变化又叫做低3，5，3’-三碘甲腺原氨酸（3，5，3’triiodothyronine，T3）综合征，其与脓毒症的死亡率密切相关[5-7]。低T3综合征表现为血清总T3（total T3，TT3）、游离T3（free T3，FT3）降 低，总 甲 状 腺 素（total thyroxine，TT4）及 游 离T4（free T4，FT4）正常或偏低，促甲状腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）正常或轻度升高。血清TH水平发生变化但不伴随甲状腺基础疾病被称为非甲状腺疾病综合征（non-thyroidal illness syndrome，NTIS）。脓毒症中的低T3综合征往往以NTIS为主，主要由急性严重炎症反应引起，可损害下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能[8-9]，随着脓毒症进展血清中TH水平可能会明显降低[10]。

TH是由甲状腺上皮细胞合成的激素，甲状腺主要分泌T4和T32种激素，T4含量较为丰富，可通过5’脱碘酶（5’-deiodinase type 2）的作用局部活化形成T3，这个过程被称为脱碘活化，T3的功能性更强，被认为是最主要的甲状腺素[11]。少许T4内环会经过脱碘酶的作用形成反式T3（reverse 3，3’，5’-triiodothyronine，rT3），rT3无明显生物学活性，但可以作为衡量TH代谢程度的标准。

TH还会受到促甲状腺释放激素 （thyrotropin releasing hormone，TRH）和TSH的调控，TSH由垂体组织合成，其主要功能即促进T4和T3的合成和分泌，当TSH与其受体结合后可通过刺激甲状腺滤泡细胞的生长发育及甲状腺球蛋白合成来全面加强甲状腺功能。甲状腺球蛋白（thyroglobulin，TG）是甲状腺中表达最高的一种蛋白，其是甲状腺素的最初来源。TSH受体抗体（TSH receptor autoantibody，TRAb）是由不同种类B淋巴细胞产生的甲状腺自身抗体，可与TSH受体特异性结合。与抗甲状腺过氧化物酶自身抗体（antithyroid peroxidase autoantibody，TPOAb）一样，都与甲状腺自身免疫疾病相关，是自身免疫性甲状腺疾病的标志物。

脓毒症是人类和动物较棘手的疾病之一，其相关应激反应不仅会在初始阶段急性发生，而且会一直持续到病原体被清除。脓毒症患者体内内分泌及代谢的变化便反映了这种应激过程。内分泌和自主神经这两大系统具有快速应对压力的机制以便于帮助机体维持稳态。其中甲状腺素是应激过程中的重要一环，脓毒症时甲状腺功能亢进或减退均有可能发生，由于TH能够快速激活神经反应性，同时对各个系统产生一系列影响，无论是甲状腺功能亢进抑或减退均会加重器官功能损伤。

一、脓毒症时甲状腺功能亢进

危重症疾病如脓毒症有时会出现TH升高。脓毒症急性期时，机体往往会发生急性氧化应激反应，在这个时段线粒体大量产生活性氧（reactive oxygen species，ROS）及活性氮（reactive nitrogen species，RNS）自由基大量堆积于细胞内，导致核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）与DNA结合，开启多种炎症因子如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素（interleukin，IL）-2等的转录起始，放大了炎症反应过程，造成机体各器官的氧化应激损伤。当甲状腺滤泡细胞损伤时，可能会导致甲状腺相关激素的一过性升高[11]。同时，当出现严重感染、应激时血甲状腺结合球蛋白（thyroxine binding globulin，TBG）浓度可能会下降，T4与之解离，从而导致血FT4浓度增加。

二、脓毒症时甲状腺功能减退

有研究认为[12]，脓毒症期间所观察到的甲状腺功能不全是适应性代谢反应的一部分，机体试图通过降低细胞代谢活动来增加对不同应激源的抵抗力。在应激状态下，血液循环中TH也会出现变化。机体的下丘脑-垂体-甲状腺轴和肝脏脱碘酶系统在体内激素调节中具有重要作用，在体内细胞因子和炎性介质的刺激下发生功能紊乱，最终引起血清TH水平的改变[13]。一般人群中甲状腺异常的患病率在1%～10%，这可以解释一些脓毒症患者存在各种形式的甲状腺功能不全[20]。脓毒症中的甲状腺功能不全通常为正常甲状腺病态综合征（euthyroid sick syndrome，ESS）或NTIS，以T3低下为主[13]。脓毒症中最初的甲状腺水平降低是由于T4通过5’脱碘酶外周转化的T3含量减少而引起的总T3（total T3，TT3）浓度降低。在严重感染、创伤、大手术以及各种危重症情况下，5’脱碘酶的活性及含量均会受到抑制[14]，中后期T3浓度降低通常因为TBG含量减少及其结合亲和力降低导致T4下降后出现。随着脓毒症病情的加重，患者体内TSH含量可能也会降低。在脓毒症中下丘脑-垂体-甲状腺轴功能障碍可能与多种细胞因子有关，研究发现IL-1β、IL-6和TNF-α可不同程度直接或间接抑制垂体-甲状腺轴功能，导致下丘脑TRH分泌减少或直接抑制TSH的释放[15]。

ESS是在脓毒症患者中常见的甲状腺功能异常疾病，主要表现为TT3和FT3含量下降，而rT3含量反而升高，这是由于脓毒症中炎性因子对脱碘酶功能造成影响，使T4脱碘转换为T3的含量减少[16]，导致rT3增加，同时TT4和TSH分泌水平也可能降低。脓毒症患者血清中T3和T4含量降低导致机体处于分解代谢状态，造成心肌收缩力、心功能和基础代谢障碍，虽然rT3无明显生物学活性，但是其血清含量过高也会造成脓毒症患者出现高rT3血症，对T3的产生起到强抑制作用。

由于正常浓度的TH能促进线粒体能量代谢活动并提高环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）浓度，从而调节机体细胞水平，脓毒症患者的各脏器功能由于氧化应激反应往往会存在不同程度的细胞活性抑制或代谢物质缺乏，TH可以增加细胞活性并增强机体代谢水平，促进生物合成，从而提升各脏器对于应激的反应能力，故脓毒症患者各脏器功能不全伴有TH水平偏低时补充适当的外源性TH可能改善心脏、肝脏、呼吸、凝血、糖脂代谢等功能。

一、TH可改善脓毒症患者的脓毒症性心肌抑制

脓毒症性心肌抑制的特征是左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、心室舒张功能、心室最大收缩压下降，而心室舒张末期压力增加，导致心输出量和血压下降。约40%的脓毒症者有心功能障碍，其严重程度与脓毒症的预后相关。心肌线粒体功能障碍，能量代谢紊乱，心肌细胞内钙循环障碍，心肌细胞凋亡已被证实均参与脓毒症性心肌抑制发病机制的过程。脓毒症患者血清可能激活信号转导及转录激活因子1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT1）、干扰素调节因子（interferon regulatory factor 1，IRF1）和NF-κB的表达，并通过促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）途径诱导心肌细胞凋亡。

适当的TH水平对心肌正常生长、维持正常的心电活动和收缩期/舒张期功能至关重要。T3可与核受体结合促进骨骼肌型肌浆网-内质网钙离子转运腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）酶（adult skeletal sarco-endoplasmic reticulum Ca2+-transporting ATPase，SERCA2）和促进α肌球蛋白重链（α-myosin heavy chain，α-MHC）表达。T3还可与胞质受体结合，通过磷脂酰肌醇3激酶 （phosphoinositide 3-kinase，PI3K）-Akt-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 （mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路增强心肌细胞中Na+/K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶的活性，增加L-Ca2+通道的表达和开放，导致细胞外钙内流增加，增强心肌收缩力。此外，TH可增加心肌细胞膜上β受体的密度，增加心肌细胞对交感神经刺激的敏感性[17]。此外，TH还可通过PI3K/Akt通路抑制心肌细胞凋亡[18]。研究表明，心肌梗死小鼠中TH水平明显降低，而补充外源性T3可抑制心肌梗死边缘区心肌细胞凋亡，增加左心室收缩力，与其刺激Akt通路的激活密切相关[19]。PI3K/Akt通路与脓毒症小鼠的脓毒性心肌抑制相关[20]，表明T3可明显改善脓毒症患者的脓毒症性心肌抑制。一项针对高动力性休克脓毒症小型猪的动物实验说明脓毒症时TH可改善脓毒性休克时的心室复极缩短，从而改善心律失常，并恢复L-Ca2+通道低电流所致心肌收缩力下降，改善心脏功能[21]。

二、TH可改善脓毒症患者的肺功能

TH也与人体呼吸功能有关。研究表明，Ⅱ型肺泡细胞合成肺表面活性物质需要T3。血浆T3水平升高可增加肺表面活性物质的合成，降低肺泡表面张力，增加肺顺应性，从而改善肺功能。脓毒症患者肺表面活性物质水平下降导致脓毒症性肺功能障碍。进一步研究表明，肺泡表面张力主要受肺表面活性物质-脱辅基蛋白A/脱辅基蛋白B比值的影响。脓毒症时，脱辅基蛋白A的mRNA水平降低，而脱辅基蛋白B的mRNA水平升高。通过T3处理可逆转脱辅基蛋白A和脱辅基蛋白B的表达，从而改善肺功能障碍[22]。TH可通过核受体直接作用于Ⅱ型肺泡上皮细胞，在转录后水平影响蛋白质和磷脂代谢，并有助于维持表面活性物质单分子层的稳定性[23]。

三、TH可提高脓毒症患者的凝血功能

脓毒症产生大量促炎和抗炎介质，可引起血流动力学和凝血-抗凝功能紊乱。凝血-抗凝系统功能障碍极易导致脓毒症病情加剧，尤其是脓毒症性脏器功能障碍。如TNF-α可引起内皮细胞损伤，同时激活内源性和外源性凝血途径，导致弥散性血管内凝血 （disseminated intravascular coagulation，DIC）。抗凝血酶（antithrombin，AT）Ⅲ是有效的凝血级联抑制剂,在维持脓毒症患者凝血和抗凝功能的平衡中起重要作用。研究表明，血浆ATⅢ水平可用于评估脓毒症休克患者的预后[24]。T3可通过促进肝脏急性期的蛋白合成或减少ATⅢ的消耗来增加体内ATⅢ水平，对患者补充T3的摄入可通过提高ATⅢ水平，减少脓毒症患者DIC的发生率，从而改善预后，降低死亡率[25]。

四、TH可提高脓毒症患者的免疫功能

TH与免疫功能密切相关。作为碘的来源，TH在中性粒细胞的髓过氧化物酶-过氧化氢-卤化物的抗菌系统中发挥重要作用。随着TH的降解，碘化物在中性粒细胞中的浓度增加，从而增强了中性粒细胞的杀菌活性。Fernández等[26]研究发现大鼠通过摄入T3，可显著提高还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 （reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶和髓过氧化物酶的活性。在脓毒症动物模型中，TH替代治疗可增强中性粒细胞的吞噬活性，表明TH与机体抗菌活性关系密切[27]。除了中性粒细胞，TH也可能影响其他免疫细胞的功能和活性。Alamino等[28]通过研究发现T3能增强树突状细胞刺激的细胞毒性T淋巴细胞的活化和扩增。因此，正常的TH水平是维持全身免疫功能的必要条件。

五、TH可调节脓毒症患者的代谢紊乱状态

脓毒症患者往往由于严重感染的消耗状态导致蛋白质代谢异常，同时应激性糖代谢异常也是致死的重要危险因素之一。TH可以协助调节脓毒症患者的代谢功能紊乱。

蛋白质代谢方面，当T3、T4不足时，蛋白质合成减少，组织间黏蛋白增加，引起黏液性水肿同时伴有包括呼吸肌在内的肌无力。TH可以促进蛋白合成，改善患者营养状态同时增加肌肉力量。

糖代谢方面，TH一方面可以促进小肠黏膜对糖的吸收，增强糖原分解，并增加其他升糖激素的升糖作用；
另一方面可以增加外周组织对糖的利用，增加患者的应激能力，防止血糖过低导致死亡。

脂肪代谢方面，脓毒症患者合成类固醇所用的胆固醇主要来源于血浆中的脂蛋白，脓毒症患者胆固醇水平显著降低，造成皮质醇合成不足，T3、T4可以促进胆固醇的合成从而促进激素合成，降低脓毒症患者死亡率。

血清T3水平已被证明与脓毒症休克的死亡率相关。Yildizdaçs等[29]首次报道21例重症监护室脓毒症休克患儿，发现其血浆TT3、FT3、TT4和FT4水平明显低于非脓毒症休克患儿和健康儿童。进一步研究显示，发生心肌抑制致死的脓毒症患者TH水平明显低于未发生心肌抑制患者[30]。另一项对20例成人脓毒症休克的研究也有类似的结果，另外血清T3水平与脓毒症休克患者的死亡率呈负相关。血清FT3和FT4水平较低脓毒症患者的急性生理学和慢性健康状况评价（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE）Ⅱ评分更高，预后较差[31]。脓毒症休克患者TSH略有下降，与其预后无明显相关性[32]。Foks等[33]的研究表明，脓毒症患者FT4的下降预示着其预后不良。目前，由于暂无甲状腺功能对于脓毒症预后预测价值的直接研究，但甲状腺功能往往与APACHEⅡ评分、脓毒症相关性器官功能衰竭评价（sepsis-related organ failure assessment，SOFA）评分、降钙 素 原（procalcitonin，PCT）及C反 应 蛋 白（C-reactive protein，CRP）水平存在明显相关性，可预测脓毒症预后，因此甲状腺功能可能成为潜在的预后预测因素[34-35]。

研究表明，给予脓毒症合并ESS患者小剂量TH替代治疗可能改善病情，有助于改善各脏器功能、调节营养代谢从而减缓全身炎症反应的发生，提高脓毒症的治愈率。另外，多项动物实验表明，所建脓毒症模型的严重程度与TH水平相关，进行甲状腺素治疗后，其炎症因子水平及发生休克的持续时间均能得到改善[36-38]。Inan等[36]对脓毒症大鼠补充TH后发现甲状腺素可明显降低脓毒症大鼠的死亡率，可能是TH能够帮助稳定脓毒症引起的血流动力血变化，改善各脏器灌注并且对抗炎症因子风暴从而减轻细胞结构破坏。2017年詹峰等[37]进行的TH替代治疗研究建议行左旋TH的小剂量替代治疗。体重＜40 kg，给予25 μg/d，7 d；
体重＞40 kg，给予50 μg/d，7 d，同时积极监测TH水平，及时调整。结果显示，替代治疗能显著降低脓毒症合并甲状腺功能不全患者病死率及SOFA评分，其原因是纠正了异常的甲状腺素水平及下丘脑-垂体-甲状腺轴，控制炎症的同时改善了脏器功能，从而有利于病情好转[37]。此外，有动物研究表明脓毒症时补充外源性TH对肠黏膜屏障具有保护作用[38]。

但是，不同人群TH基线水平的不确定性给临床TH替代治疗的精确程度带来挑战，TH替代治疗的患者由于无法获知其正常状态下的TH水平，故无法将其体内TH水平调整至最佳状态，反而可能会打破原有的内分泌代谢平衡，影响正常下丘脑-垂体-甲状腺轴的反馈调节，造成机体内环境紊乱，同时可能会增加交感神经兴奋，过度激活代谢水平，增加机体耗氧量和脏器负担，增强氧化还原反应，不利于预后。故在进行TH替代治疗时应精确监测体内TH水平，避免造成医源性损伤[39]。

人体中甲状腺素主要以T3和T4为主，可调节发育和代谢等基本生物学过程。脓毒症中甲状腺素水平会出现异常，主要体现在血清中T3及T4含量减少。血浆中甲状腺素相关指标的检测对于脓毒症患者病情变化、临床治疗指导和预后判断具有积极意义。目前针对脓毒症患者的甲状腺替代治疗尚存在争议，随着对脓毒症时甲状腺功能变化研究不断增多，为脓毒症的甲状腺替代治疗提供了新方向。

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