细胞外囊泡在肝纤维化进展中的作用机制及临床意义

王梓塨 邱 华 朱玟霜 李 旺 蒙荫杰 王倩倩

细胞外囊泡在肝纤维化进展中的作用机制及临床意义

王梓塨1邱 华2朱玟霜1李 旺1蒙荫杰1王倩倩1

（1.广西中医药大学，广西 南宁 530001；
2.广西医科大学附属肿瘤医院，广西 南宁 530021）

细胞外囊泡是多种细胞释放的双层膜结构的囊泡统称，囊括了外泌体、微囊泡、凋亡小体及肿瘤小泡，介导着细胞间物质交换及信号交流。肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬化发展过程中的关键步骤和影响慢性肝病预后的重要环节，其中以肝星状细胞的活化为该环节的核心。文章具体综述了细胞外囊泡在不同层面参与肝纤维化的调控，主要是能通过传递核酸、蛋白质等参与调控肝星状细胞活化与迁移。

细胞外囊泡；
外泌体；
肝纤维化；
肝星状细胞；
生物标志物

细胞外囊泡（Extracellular vesicles，EVs）是多种细胞释放的各种具有膜结构的囊泡统称，包括外泌体、微囊泡、凋亡小体和肿瘤小泡等不同细胞亚群，在多种体液中分离出来，如血清/血浆、尿液、唾液、腹腔积液、羊水等[1]。起初EVs被视为细胞代谢后废物排泄途径[2]，且因此被严重低估，但如今EVs已被证实是一种全新的细胞间信号交流方式。在生理或病理状态下，不同的细胞分泌携带不同组分的EVs，这些EVs最终被受体细胞吸收，通过物质交换或释放内含物实现物质和信号的交流[3,4]。

肝纤维化（Liver fibrosis，LF）是各种慢性肝病向肝硬化发展过程中的关键步骤和影响慢性肝病预后的重要环节，其典型特征是多种胶原蛋白及细胞外基质（ECM）的沉积。由于肝纤维化是一种可逆的病理过程，肝纤维化作为减少肝硬化、肝癌等危重症发病率的突破点一直被高度关注。长期以来，学者针对ECM产生进行了大量溯源研究，最终确定肌成纤维细胞（MFB）是ECM的主要来源细胞[5]。MFB是来源于肝脏自身的活化肝星状细胞（Hepatic stellate cell，HSC）经历表型分化产生的，HSC的活化为ECM的沉积奠定了基础，因此HSC活化是肝纤维化进展“通道”的核心地位已基本达成共识[6]，并由此催生了针对HSC活化机制的研究探索，以寻求开发肝纤维化的新疗法。最近，一种新的肝脏内外源性信号网络被发现，肝脏内外不同细胞间涉及依赖细胞外囊泡传递核酸、蛋白质等信号分子，靶向HSC，通过影响HSC的活化与迁移对肝纤维化演变起双向调控作用[7-9]。因此，围绕EVs信号网络展开探索不同细胞分泌的EVs在肝纤维化发病及进展中的作用机制及潜在的诊疗价值，有助于拓宽肝纤维化的诊疗策略，提高肝纤维化的诊疗水平。

细胞外囊泡是指从多种细胞膜上脱落或者由细胞分泌的双层膜结构的囊泡状小体，直径在40 nm～1000 nm之间[10]。根据胞外囊泡直径不同，可分为外泌体、微囊泡、凋亡小体和肿瘤小泡四种亚群：一类是EVs由多囊泡体与质膜融合后包裹亲本细胞中的核酸，蛋白质等物质释放到细胞外，称为外泌体，直径在30 nm～150 nm之间；
一类则是直接从质膜上脱落，称为微囊泡（microvesicle），直径在150 nm～1 μm之间；
一类是在细胞凋亡过程中产生的，通过自噬体形成及发芽脱落至胞外，称为凋亡小体（apoptotic body，ApoBDs），直径为1 μm～5 μm；
一类是肿瘤小泡（large oncosomes），在肿瘤细胞中发现，直径为1 μm～10 μm[11]。长期的实验研究发现，EVs不同亚群中以外泌体与肝纤维化关系最为紧密，因此，本文EVs除外特殊交代，均指外泌体。

2.1 EVs介导肝星状细胞活化

目前认为，HSC活化分为启动阶段和持续阶段。启动阶段表现为肝损伤时，TGFβ1通过丝氨酸/络氨酸激酶途径激活Smad2和Smad3并磷酸化，TGFβ1受体复合物转运进入静息型HSC胞质，与Smad4形成异源三聚体复合物异位进入细胞核，与DNA结合后，通过和转录因子的相互作用，上调α-平滑肌动蛋白（α-SMA）及胶原相关基因的转录和翻译，活化HSC，产生ECM。活化HSC又可作用于静止HSC促使更多HSC激活，此为HSC活化的持续阶段。整个过程有多条信号通路的参与，如TGFβ/Smad3、JAK-STAT、Wnt/β-catenin等[12,13]。HSC活化后，会朝向炎症损伤部位迁移，参与损伤肝组织的修复，加重瘢痕沉积和肝功能损伤[14]。通过总结前人的实验成果发现，损伤肝细胞、活化的HSC及肝外细胞均可释放EVs参与HSC活化。

2.1.1 损伤的肝细胞释放EVs诱导HSC活化

JAK-STAT信号通路的激活与HSC活化及转分化相关[15]，受SOCS3蛋白严格调节。SOCS3蛋白能阻断JAK与STAT相结合并靶向蛋白酶体降解的蛋白质来沉默该途径[16]。有相关报道记载[17]，经丙肝病毒感染而损伤的肝细胞，会高度表达miR-19a并经由外泌体靶向静止HSC，miR-19a在静止HSC被内化，通过结合HSC内SOCS3的3′未翻译区域（UTR），下调SOCS3表达量，激活JAK-STAT下游信号通路传导，诱导静息HSC活化及转分化，同时增加TGF-β1基因表达，加速Smad3磷酸化，增强纤维化标志物基因表达；
之后，利用具有阻断JAK-STAT通路激活的化学抑制剂Stattic处理经miR-19a处理的LX2细胞，TGF-β1、CTGF和TIMP1基因的表达显著减弱。PPAR-γ过表达与人类HSCs失活及肝纤维化消退呈现正相关[18]。Davide[19]研究发现，非酒精脂肪性肝纤维的患者，体内脂毒性肝细胞衍生的EVs（hp-evs）能显著诱导HSC从静止型到活化型的转化，其可能的原因是脂毒性肝细胞通过衍生hp-evs转移脂毒性肝细胞miR-128-3p至静止HSC，靶向静止HSC内过氧化物酶体增殖剂激活受体PPAR-γ并诱导其表达的下调，促进了HSC的活化、迁移和增殖。

2.1.2 活化HSC分泌EVs促进静息型HSC的活化

经研究，不仅受损肝细胞相关EV可诱导HSC激活，活化后的HSC-EV亦有促进静息型HSC活化的作用，此途径可能依赖于HSC的旁分泌机制。Li等[20]观察发现，活化LX-2细胞旁分泌HSC-EV，HSC-EV会主动靶向静止HSC，释放FN1纤连蛋白，之后，FN1蛋白将以细胞表面整合素α5β1为受体，二者相结合，促使靶细胞静止HSC激活，并促使活化HSC细胞的迁移，同时上调基质金属蛋白酶或I型胶原的表达，肝纤维化呈正向发展。另据M.A[21]、Yuan O[22]报道，EV FN1也可能直接参与了HSC-EV的下游促纤维化作用。

2.1.3 来源于肝外细胞EVs可诱导HSC活化

研究[9]表明，在荷肺癌瘤小鼠骨髓来源细胞（BMDCs）来源的EVs中，miR-92a被大量表达，EVs miR-92a可直接抑制其靶标Smad7，导致转化生长因子-β信号转导增强，激活小鼠HSC及上调Ⅰ型胶原的表达；
该团队在临床上也发现肺癌患者血清中循环miR-92a水平升高，从这些患者骨髓来源细胞分离的EV具有类小鼠BMDCs EVs的能力，可过表达miR-92a而促进人HSC的活化。可见，多类细胞促HSC活化作用主要是通过EVs转导miRNAs及蛋白实现的，并且在实验阶段证实了阻断EV-miRNA及蛋白诱导的HSC激活可能延缓肝纤维化的进展。

2.2 LSEC-EVs介导肝星状细胞的迁移

在肝组织损伤时，活化的HSCs会朝着损伤部位迁移，参与组织修复及ECM重塑，此过程的发生可能与邻近肝血窦内皮细胞（LSEC）分泌的因子调控有关[23]。肝纤维化发生时，LSEC内高度表达SK1，过表达的SK1衍生HSC趋化因子S1P，并经由LSECs-EVs包装，LSEC-EVs转导信号通路SK1/S1P到病理性的HSC，通过诱导AKT磷酸化，促进HSC的信号转导与迁移，加重肝纤维化[24]。另据报道[14]，应用中药红景天提取物红景天苷则能通过减少肝窦内皮细胞来源的胞外体SK1诱导的HSC活化和迁移，显著抑制CCl4诱导的小鼠肝纤维化，这提示，部分中药提取物可能通过外泌体途径干预HSC的次级细胞反应来发挥抗肝纤维化的作用。

CTGF是一种高度促纤维化的分子，在许多纤维化疾病中，CTGF与TGF-β的表达同步增高。然而，TGF-β主要在组织纤维化病变的早期表达，而CTGF在肝纤维化整个进程中均持续表达，因此部分学者将调控CTGF的表达视作为理解肝纤维化的新手段[25]。有研究团队就发现[20,26]，在肝纤维化起始或下游事件中，CTGF浓度会随着HSC的激活而显著上升，而miR-214、miR-199a-5p等抑制CTGFmRNA转录的miRs含量则下降，纤维化表现为递进式发展。这完全相反的两种结果，与HSC-EV转移EV-CTGF/CTGFmRNA有关。活化的HSC通过外泌体途径，转移HSC EV-CTGF/CTGFmRNA至静止型HSC并促进其活化，其最终结果是以αSMA mRNA或蛋白过表达，纤维化信号被放大；
同时，两种通过Twist-1-miR-199a-miR-214外泌体途径靶向CTGF非翻译区而抑制CTGF表达翻译的miRNA表达受抑制。

目前，肝活检组织病理学检查仍是临床上诊断肝纤维化的“金标准”。但由于肝活检属于创伤性检查，少数病例可能会发生并发症，如疼痛、出血、感染甚至死亡，不易被患者接受，且费用较高，应用推广受限[27]。因此，一种无创且安全的肝纤维化检查手段呼声较高。EVs由多种细胞分泌并存在于生物体液中，使EVs在体液检测中具有吸引力。此前，张辰宇教授报道了miRNA可在人类和动物的血清和血浆中稳定存在[28]，此报道更是将EV-miRNA作为生物标志物的研究推向顶峰。EV-miRNA之所以能稳定存在于不同体液中，与EVs双层膜结构以及自身拥有的核糖核酸酶类抗性有关，凭借这一特性，EV-miR具有高稳定性、存在于多种生物体液标本等优点。Li等[20]的实验不仅证实EXo-miR-19a的促纤维化作用，该团队还发现，HCV感染的肝细胞和慢性HCV肝纤维化患者与健康志愿者和非HCV相关肝病肝纤维化患者血清中EX-miR-19a含量存在表达差异。其他EVs-miRNA如血清EXo-miR122水平的降低与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者严重纤维化的发生有关[29]。从这些报道中可以看到，血清中存在涉及肝纤维化病因及分期的EV-miR，提取并检验出不同类别的miRNA，分析其含量变化，则可能知晓肝纤维化的成因、分期及预后。因此，越来越多学者倾向于将EV-miRNA视作是无创肝纤维化活检极具潜力的一类新靶标。不过，研究者们也注意到了，EVmiRNA在释放至血清前，大多数已被受体细胞摄取利用，导致体液EV中的固有核酸量较低[30]；
更糟糕的是，在抽取的血清样本中，不仅有EV-miRNA，还含有数量不等的诸如RNA复合物等非囊泡大分子结构，这可能会对EV-miRNA提纯、分离及检测产生较大干扰。因此，开发有效的提取程序和灵敏的检测策略非常重要，特别是在微量液体中找寻稀有分子靶标。

目前，传统的手段有沉淀和自旋柱、聚合酶链反应（PCR）选择性地扩增靶序列，这两种方法的联合应用可以获得所提取RNA的质量、大小及定量验证[31]，具有提纯度高、定量准确、反复读取利用的优点，然而，操作起来却费时费力，通量、灵敏度有限[31,32]。为了实现更高效、快速检测，新兴检测手段“飞沫聚合酶链反应［液滴数字PCR（ddPCR）技术[33]］、离子交换奈米探测器[34]”应运而生。该方法具有检测时间短、灵敏度高、更高的裂解速率等优势，但仍存在样品丢失量大、费用昂贵等不足。因此，如何进一步改进EV-miR检测手段尤为重要，如开发一种用于单一EVs分析的技术，建立EVs生物标志物的参考数据库[35]等。另外，由于操作者操作水平高低不同，还应将人为操作因素作为统计分析时的生物变量。

EV蛋白、核酸载物可以有效地运输到受体细胞并由受体细胞吸收，以在体外和体内引发有效的细胞反应，因此它们常被用于递送纳米级调节性RNA、蛋白质等成为免疫调节[36]与组织修复[37]的治疗剂，成为了基因治疗的理想载体。此外，有研究者还利用EVs的靶向性，将EVs设计成在其表面上存在靶向配体，并在其内封装药物，精准靶向病变部位[38]。然而，长期实验却发现，EVs的给药方式，存在半衰期短[39]，靶向有限，有效载荷不足和施用后快速清除的缺陷[40]。因此，EVs—药物—靶器官的给药系统距离临床的推广使用仍有较长的路要走。

肝纤维化病因，可大致分为感染性、慢性酒精中毒、自身免疫性肝病等。目前治疗肝纤维化首选方法是去除病因，如有效抑制和清除慢性肝炎病毒（HBV和HCV）等。然而，有效的病因治疗虽可以减缓甚至逆转部分肝纤维化，但仅少部分患者肝硬化可逆转。深入研究后发现，一旦HSC被激活，即使有效病因治疗仍不能阻止肝纤维化的进展，因此，围绕HSC活化开展的治疗才是抗纤维化的特异性手段[41]。有研究报道了间充质干细胞（MSCs）及源性EVs可以显著减轻肝纤维化，其主要作用机制就是抑制了HSC的活化与增殖，其中，MSCs-EVs无细胞疗法较亲本MSCs细胞移植具有小分子、高安全性、低免疫原型等优势[42,43]，因此，MSC-EVs已成为当下学者研究治疗肝纤维化的焦点。MA等[44]发现，MSC-EVs可抑制LX-2细胞的激活，阻滞细胞增殖周期，并诱导其凋亡，同时减少纤维化标记α-SMA和胶原蛋白的表达。此外，当将CircDIDO1（抑瘤环状RNA）转染MSC-EVs后，MSC-EVs能将CircDIDO1递送至LX-2细胞中，内化后的LX-2 CircDIDO1海绵化Lx2细胞的miR-143-3p，上调Lx2细胞PTEN蛋白水平，降低p-AKT/AKT比值，以此弱化了LX-2细胞的激活与增殖。Wnt/β-catenin信号通路被证实与HSC增殖、转移和ECM形成关系密切[13]。Rong等[45]实验发现，人骨髓间充质干细胞（HBM-MSCs）及其来源的外泌体（HBM-MSC-Ex）通过抑制Wnt/β-catenin信号通路（PPARγ、WNT3a、WNT10b、β-连环蛋白），下调该通路下游基因（WISP1、Cyclin D1）的表达，并降低α-SMA+，从而减少肝星状细胞活化、增殖、迁移与I型胶原表达，且HBM-MSCs-Ex效果优于HBM-MSCs；
此外，HBM-MSCs-Ex还能影响损伤肝组织内IL-1、IL-6等炎症因子表达，减轻炎症反应，修复受损肝组织。这些报告表明MSC-EV对抗肝纤维化收效较佳；
同时，MA等[44]的实验结果也从侧面印证了利用MSC-EV对HSC的靶向作用，将功能性RNA封装后精准靶向HSC的想法是可行的，但仍需要更多的研究支持。

细胞外囊泡尤其是外泌体在肝纤维化的发病、进展及诊治方面意义非凡，通过转运蛋白、核酸等组分干预HSC活化、增殖与迁移，调控肝纤维化进程；
此外，间充质干细胞相关EV，在改善肝纤维化上效果显著。但目前EVs对抗肝纤维化尚无标准化的治疗策略，且存在半衰期短、施用后快速清除和有效载荷不足等问题，作为诊断手段，EV-miRNA亦存在固有核酸量较低、检测手段不统一的遗憾。因此，短期内很难将基于EVs的肝纤维化诊断及治疗应用于临床实践。尽管如此，基于EVs探索肝纤维化的无细胞诊断及疗法仍是未来的研究热点和发展趋势。此外，红景天苷借用外泌体踏板干预HSC的迁移来牵制肝纤维化这一结果也格外瞩目。中医药作为我国医学国粹，在疾病治疗方面具有多层次、多途径、多靶点的综合药理特点，不仅是红景天苷，水飞蓟素、柴胡皂甙等抗肝纤维化作用也在实验阶段获得认可，扶正化瘀方、鳖甲软肝片更是在临床上被广泛用于治疗或缓解肝纤维化。目前关于EVs与中药联合应用治疗肝纤维化的研究寥寥无几，因此加大研究EVs与中药的作用机制，明确中医药对抗肝纤维化的作用靶点，利用EVs为抗纤维化的中药有效成分构建作用通道，精准给药，发挥中西医结合优势，为肝纤维化诊治开拓新方向。

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Mechanism and Clinical Significance of Extracellular Vesicles in the Progression of Hepatic Fibrosis

Extracellular vesicle is a general term for vesicles with double membrane structure released by various cells, including exosomes, microbubbles, apoptotic bodies and tumor vesicles, which mediate the material exchange and signal exchange between cells. Hepatic fibrosis is a key step in the development of various chronic liver diseases to cirrhosis and an important link affecting the prognosis of chronic liver diseases. The activation of hepatic stellate cells is the core of this link. More and more studies have shown that extracellular vesicles are involved in the regulation of liver fibrosis at different levels, mainly through the transfer of nucleic acids, proteins, etc. to participate in the regulation of hepatic stellate cell activation and migration.

extracellular vesicles; exosomes; hepatic fibrosis; hepatic stellate cells; biomarkers

R575

A

1008-1151(2022)12-0061-05

2022-05-25

国家自然科学基金项目（No.81860889）；
广西自然科学基金资助项目（2020GXNSFAA297113）。

王梓塨（1996－），男，广西中医药大学在读硕士研究生，研究方向为中医药（壮医药）防治慢性肝病的基础与临床研究。

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