稳心颗粒联合血栓心脉宁对老年隐匿性冠心病疗效及心率变异性的影响

刘 娟 邓毅凡 何胜虎 张 晶※

作者单位：1.扬州大学医学院 225009 2.扬州大学临床医学院 江苏省苏北人民医院 心内科 225001

隐匿性冠心病(silent myocardial ischemia,SMI)是指有心肌缺血的客观证据而无典型心绞痛发作的一类疾病。该类患者存在冠脉病变却没有典型的症状，往往在患者检查心电图提示心肌缺血、心律失常或运动试验阳性，进一步通过冠脉造影确诊。老年人隐匿性冠心病的发生率比中青年人高，部分与心肌梗死、糖尿病、脑卒中等原因损害疼痛警报系统有关[1]。隐匿性冠心病可归属于中医的“胸痹心痛”范畴，以气虚血瘀型多见，治疗上以益气活血止痛为主。目前针对隐匿性冠心病主要治疗方法以抗血小板、调脂等西药为主，但因患者缺乏典型心绞痛症状，往往重视程度不够导致用药依从性差，且西药长期服用对患者副作用较大，而中医药经过几千年的历史沉淀，已经取得了众多患者尤其是老年群体的信赖，中药标本兼治，毒副作用也较小。指南和多项研究指出[2]，稳心颗粒具有疏通气血、定悸安神的作用，可改善心肌缺血性心律失常，动物实验结论补充了其作用机制，认为稳心颗粒可通过调节钙调蛋白依赖的蛋白激酶信号转导通路来降低心肌梗死大鼠心律失常发生率。血栓心脉宁选用益气补虚和活血药相互配合，具有益气活血、通阳宣痹止痛、芳香开窍的功能。据此，我们通过对107例老年隐匿性冠心病患者采用稳心颗粒联合血栓心脉宁，对其治疗效果、心率变异性(HRV)及预后、不良反应等进行分析，取得了较好的效果，现报道如下。

1.1 研究对象 本研究选择江苏省苏北人民医院心内科2018年1月至2020年12月门诊或病房诊治的隐匿性冠心病老年患者107例，诊断标准参照《冠心病合理用药指南》(第二版)[2]。

纳入标准：①年龄超过65岁；
②行冠状动脉造影术提示患者LAD、LCX、LM、RCA以及其他分支中，至少存在1支血管狭窄程度≥50%，所有血管狭窄程度均<70%，未行PCI术；
③无胸闷胸痛等典型临床症状；
④左心功能正常；
⑤自愿参加本研究。

剔除标准：①对本研究药物过敏者；
②使用胺碘酮、普罗帕酮、美西律等抗心律失常药物者；
③心肺及肝肾功能不全、恶性心律失常、肿瘤、结缔组织病等；
④合并重度电解质紊乱患者；
⑤中途退出本研究或失访。

将患者按随机数字表法分为两组，对照组53例，其中女性21例，男性32例，平均年龄(74.66±4.01)岁；
研究组54例，其中女性25例，男性29例，平均年龄(74.78±3.45)岁，两组患者在性别、年龄、伴发疾病及心电图改变等方面无统计学差异(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经我院伦理委员会批准开展，入组病例均签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料对比

1.2 方法

1.2.1 分组及药物治疗：所有患者均常规口服阿司匹林、他汀类药物等冠心病规范二级预防用药治疗。对照组加用曲美他嗪20mg，3次/日，研究组加用稳心颗粒(步长药业生产，批号：Z10950026)联合血栓心脉宁(吉林华康药业生产，批号：Z20030145)口服，其中稳心颗粒每次1包，每日3次；
血栓心脉宁每次2粒，每日3次。两组总观察疗程均为12周。

1.2.2 心电图(ECG)疗效判断标准[3]：治疗前及治疗12周对心电图进行分析。显效：安静时ECG中ST-T恢复正常；
有效：安静ECG中压低的ST段回升≥0.1mV，或主要导联T波变浅≥80%，或T波由平坦变直立；
无效：安静时ECG无变化；
加重：安静时ECG的ST段较前下降>0.1mV或主要导联T波加深>50%，T波变平坦或倒置。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数。

1.2.3 HRV分析：所有病例治疗前及治疗12周进行24小时动态心电图(美国PI公司生产的PI-2.22B型三通道AECG系统)监测并行HRV分析，其中时域指标为：①SDNN：全部窦性心搏RR间期(简称NN间期)标准差；
②SDANN：连续5分钟内所有NN间期平均值的标准差；
③rMSSD：全部相邻NN间期差值的均方根；
④PNN50:相邻NN间期差异≥50ms的心搏百分数。频域指标为：低频功率(LF)、高频功率(HF)、二者比值(LF/HF)。

1.2.4 临床随访：随访以电话或门诊复查的方式进行，记录患者1年内MACE(因冠心病加重再次入院或急诊就诊、冠脉病变加重行PCI、心力衰竭、恶性心律失常等)发生的次数。

1.2.5 安全性指标：观察患者治疗前后有无不适及血常规、尿常规、凝血常规及肝肾功能等指标。

1.3 统计学方法 通过SPSS 23.0统计软件进行数据统计分析，计量资料用(均数±标准差)表示，组间均数比较行t检验，样本比例使用卡方检验，P<0.05表示结果有统计学差异。

2.1 两组心电图疗效比较 治疗12周后，研究组心电图显效20例，有效19例，总疗效(有效率72.22%)，优于对照组(有效率50.94%)，P<0.05，见表2。

表2 两组治疗前后心电图疗效比较

2.2 两组HRV分析比较 研究组SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50、高频谱功率(HF)均升高，低频谱功率(LF)、低频功率与高频功率之比(LF/HF)下降，治疗前后各指标存在统计学差异(P<0.05)。研究组SDNN、SDANN、rMSSD、LF、HF、LF/HF改善情况优于对照组(P<0.05)，见表3、表4。

表3 两组治疗前后HRV相关时域分析指标变化

表4 两组治疗前后HRV相关频域分析指标变化

2.3 两组MACE发生情况比较 1年内研究组冠心病加重再次入院或急诊就诊2例，冠脉病变加重行PCI 1例，恶性心律失常1例，心力衰竭1例，对照组分别为6例、3例、2例、2例，研究组MACE(9.26%)低于对照组(24.53%)(P<0.05)，见表5。

表5 两组治疗后一年内MACE发生率比较

2.4 两组用药安全性比较 对照组有5例出现恶心，3例出现腹胀，研究组有2例出现恶心，2例出现胃部不适，患者血尿常规、凝血常规及肝肾功能均无明显异常改变，两组患者均未出现严重不良反应。

老年冠心病患者的隐匿性冠心病发生率较其他患者高，这可能与老年人常伴发糖尿病等导致痛觉神经损伤、镇痛物质浓度升高、痛阈改变、老年人缺乏运动致心肌需氧量相对低等特点密切相关，且其心肌缺血程度会比单纯冠心病患者更严重。专家认为静息下的隐匿性冠心病是老年冠心病患者的一个重要预报，有60%～70%的老年患者第一表现是猝死或急性心肌梗死，所以及早发现加之综合性诊疗是减少MACE发生的关键[4]。

老年患者具有肝肾功能衰退、基础疾病多、免疫功能差、临床表现不典型、病情复杂等特点，是一个特殊群体，用药需谨慎。相比西药，我们选择药性相对温和且安全性高的两种中成药联合，可以减少老年患者因药代动力学差导致的不良反应，且中药把握整体观念，老年患者常气血亏虚，两药联合可补中益气。稳心颗粒选用党参、黄精、三七、琥珀、甘松等药组成，合方共奏益气养阳、定悸复脉、活血化瘀功效，同时改善自主神经功能。血栓心脉宁片含川芎、丹参、毛冬青、水蛭等多种有效成分。其中，川芎和丹参可气血并治，通调血脉，针对隐匿性冠心病的胸痹机制进行调控；
毛冬青与水蛭则可破血通瘀、护脉通脉，诸药合用可扶正益气、活血化瘀、通络解毒[5]。目前，稳心颗粒凭借独特的药理作用在心律失常的中药治疗中被推荐为一线用药[6]，且多项研究证实其对老年心律失常有显著疗效；
研究提示，血栓心脉宁可清除氧自由基及降低血浆中炎症因子水平，发挥保护内皮细胞作用，明显改善老年冠心病患者的心绞痛症状和预后[7]。

心率变异性(HRV)可评判心脏自主神经系统功能，其优势为无创且定量客观，通过动态心电图检测不同时间段心律的变化可评估自主神经的传导[4,8]，并成为预测恶性心律失常乃至MACE的有效指标[9]。其中，SDNN主要反映交感和副交感神经系统间的平衡状态，该值降低时提示心脏自主神经功能受损；
SDANN与交感神经张力呈负相关；
rMSSD、PNN50与迷走神经张力呈正相关；
LF与交感神经和副交感神经共同调节有关；
HF与副交感神经呈正相关；
与SDNN类似的是，LF/HF也是反映交感与副交感平衡状态的指标，但相对反映交感神经张力[10]。

本研究中，研究组治疗后SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50、HF均升高，LF、LF/HF下降(P<0.05)，心率变异性改善情况优于对照组，与既往研究一致[11,12]。两种中药联合改善老年病患HRV指标的机制如下：①稳心颗粒中党参为君药，可抑制血小板聚集，降低血液黏度和心肌耗氧，改善心肌缺血；
黄精辅助党参益气养血为臣药，可增加冠脉血流量，抗动脉粥样硬化；
佐以三七、琥珀，活血化瘀，改善心肌缺血缺氧；
使以甘松开郁散滞，抑制交感神经张力，通过降低儿茶酚胺浓度减轻心肌毒性[13]；
稳心颗粒可抑制心室肌细胞钠离子通道和L型钙离子通道，继而影响整流钾电流和瞬时外向钾电流，对心肌膜电位稳定有益[12]。②血栓心脉宁可影响多条血管内皮细胞信号通路的相关基因表达来发挥抗血管内皮氧化损伤作用；
血栓心脉宁可影响甾体激素的生成、内源性代谢途径等阻止血瘀形成；
血栓心脉宁可降低IL-6等炎症因子水平，发挥抗血管炎症作用[14]。

通过本研究结果分析可知，研究组主要表现为迷走神经兴奋性评价指标升高，而与交感神经相关的指标则呈现抑制状态，故稳心颗粒联合血栓心脉宁可能通过增强迷走神经张力并减弱交感神经张力及改善心肌缺血缺氧两个方面，改善老年隐匿性冠心病患者心率变异性和预后。研究还显示，随访期间研究组的不良反应和MACE发生率低于对照组，提示稳心颗粒联合血栓心脉宁治疗老年隐匿性冠心病患者安全性良好。

综上所述，稳心颗粒联合血栓心脉宁片可以改善老年隐匿性冠心病的心率变异性，降低心血管事件发生率，与西药联合使用效果好，未增加药物不良反应，值得进一步研究及推广。本研究存在样本量较小，且目标患者人群单一的不足，今后需进一步扩大样本量并完善针对其他类型冠心病患者群体的临床研究。

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