Ber-EP4,在皮肤基底细胞癌的表达及在鉴别诊断中的意义

王寒 次仁曲珍 廖瑞倩 罗含欢 霍真

1 西藏自治区人民医院病理科 西藏拉萨 850000

2 中国医学科学院/北京协和医院/北京协和医院病理科 北京 100730

基底细胞癌（basal cell carcinoma，BCC）是最常见的皮肤恶性肿瘤，多见于老年人日光照射部位，80%位于头颈部。国外数据显示BCC 发病率呈上升趋势，部分国家有高达30%的人可能受累[1]，在我国尚无BCC 流行病学统计。近年来，有文献报道[2,3]认为使用单克隆抗体Ber-EP4 有助于诊断和鉴别诊断BCC和其他一些皮肤肿瘤，可作为临床常规诊断方法。目前缺乏在西藏地区日常病理外检工作中Ber-EP4 应用价值的研究。本研究收集本院近几年病理诊断基底细胞癌的确诊病例，通过观察免疫组化标记物Ber-EP4在BCC 组中的表达情况，探讨其意义和鉴别诊断价值。

1.1 一般资料

收集我院病理科2017 年12 月～2020 年12 月病理确诊皮肤基底细胞癌患者20 例作为研究组，收集同时期其他皮肤病变患者35 例作为对照组（包括10 例皮肤鳞癌、10 例脂溢性角化病、8 例伴有汗腺和皮脂腺分化的附属器肿瘤、7 例伴毛囊和毛发上皮分化的附属器肿瘤）。研究组患者年龄41～78 岁，平均年龄62岁，男5 例，女15 例，临床以发现皮损伴轻度瘙痒或轻度疼痛为主，无其余自觉不适，皮损位于头颈部16例、背部2 例、位于大腿部2 例，2 例为多发病灶，皮损直径0.7～2.5cm，6 例肿瘤表面破溃；
对照组年龄14～78 岁，平均年龄54 岁，男19 例，女16 例，临床以发现皮损或结节为主，无明显不适，病变位于头颈部24 例、上臂2 例、腰部1 例、腹股沟1 例、外阴3例、大腿部3 例、足底1 例，病变直径0.3～10.5cm，7例表面破溃。

1.2 方法

所有标本均经4%中性福尔马林固定液固定，常规脱水，石蜡包埋，4um 连续切片，常规HE 染色，光镜观察。免疫组化采用SP 法，一抗采用鼠抗人上皮抗原Ber-EP4(克隆号为Ber-EP4)，购自广州安必平医药科技股份有限公司，为即用型抗体。设立阴性和阳性对照，分别选取已知免疫组化阳性和阴性的正常组织为对照，并设立自身内对照（根据相关文献[2]报道，Ber-EP4 以汗腺染色阳性为自身阳性对照）。

1.3 结果判读

Ber-EP4 表达于细胞膜或细胞质，连续观察10 个高倍视野计数胞质、胞膜呈棕黄色的细胞数，染色强度分3 个等级：（-）阴性，无染色或者染色呈棕黄色细胞＜5%；
（+）阳性，染色呈棕黄色细胞≥5%；
（++）强阳性，染色呈深棕色细胞＞5%。采用单盲、重复观察方法。

1.4 统计学方法

所有数据均采用SPSS 26.0 统计学软件进行处理，计量资料检测结果以均数±标准差（）表示，采用方差分析；
计数资料检测结果以率（%）表示，采用X2检验，以 P ＜0.05 时差异具有统计学意义。

2.1 组织病理表现

究组均可见肿瘤细胞与表皮基底部相连,成团、巢或条索状结构排列，细胞呈基底细胞样改变，中等偏小，大小较一致，胞质较少，核质比增高，周边细胞呈栅栏状排列，可见核分裂象。其中结节型基底细胞癌由大小不等的基底样细胞团构成（图1）；
硬化型基底细胞癌可见基底样细胞排列成条索状，埋在丰富的纤维间质中（图2）。对照组入组病例形态学改变均符合诊断标准。

2.3 免疫组化结果见表

表 Ber-EP4 在研究组与对照组中的表达差异统计学情况

研究组 18 例（18/20，90.0%）BCC 病例的肿瘤细胞Ber-EP4 染色为阳性，其中15 例（15/18,83.3%）BCC 病例的肿瘤细胞Ber-EP4 染色为强阳性（++，图3、4）,3 例（3/18,16.7%）BCC肿瘤细胞Ber-EP4染色阳性（+）；
2例（2/20，10.0%）BCC 肿瘤细胞Ber-EP4 染色阴性。对照组中，7 例（7/35,20.0%）病变区域Ber-EP4 染色阳性，28 例（28/35,80.0%）病变区域Ber-EP4 染色为阴性；
其中,10 例皮肤鳞癌肿瘤细胞Ber-EP4 染色均为阴性（图5、6），10 例脂溢性角化病病变区域Ber-EP4 染色均为阴性，5 例（（5/8,62.5%）伴有汗腺和皮脂腺分化的附属器肿瘤Ber-EP4 染色为阳性(图7、8），2 例（2/7，28.5%）伴毛囊和毛发上皮分化的附属器肿瘤Ber-EP4 染色为阳性。所有病例中小汗腺Ber-EP4 染色均为阳性。

图1.结节型基底细胞癌。（HE，x60）

图2.硬化型基底细胞癌。（HE，x100）

图3.结节型基底细胞癌，肿瘤细胞免疫组化Ber-EP4 弥漫强阳性表达。（x100）

图4.硬化型基底细胞癌，肿瘤细胞Ber-EP4 弥漫强阳性表达，涂片左上角可见小汗腺阳性表达。（x100）

图5.皮肤鳞状细胞癌。（HE，x80）

图6.皮肤鳞状细胞癌，免疫组化Ber-E

图7.伴有汗腺分化的皮肤附属器肿瘤。（HE，x30）P4 阴性。（x100）

图8.伴有汗腺分化的皮肤附属器肿瘤，其中伴有汗腺分化的肿瘤成分Ber-EP4 阳性表达。（x100）

基底细胞癌（basal cell carcinoma，BCC），由KroPecher于1903 年首次报道，是最常见的皮肤恶性肿瘤之一，发病率较高，占皮肤肿瘤的65%～75%[5]。BCC 病因复杂，目前研究表明紫外线照射为主要诱因，环境、基因等也与BCC 有一定关系[6]。BCC 分化较好，生长缓慢，具有局部破坏性，初期极少发生转移，不容易早期发现，而该病的早期明确诊断对患者的预后非常重要。

病理检查对BCC 的诊断、治疗和预后判断起着重要作用。然而，BCC 的组织学具有多样性，仅通过病理形态学改变确定诊断有一定难度，特别是一些少见类型及形态学不典型的病例，需要辅助免疫组化标记来与皮肤其他病变进行鉴别诊断。有研究认为BCC 起源于毛囊部干细胞，可向皮肤附属器多向分化，因而具有多种组织学亚型。主要亚型包括：结节型或实性型、微结节型、囊性型、多灶表浅型、色素型、腺样型、浸润型、硬斑病型或硬化型、角化型、毛囊漏斗部分化基底细胞癌、化生型、基底鳞状基底细胞癌、纤维上皮瘤型等[1,4]。其中，结节型或实性型最多见，大约60%～70%的BCC 属于此型。

基底细胞癌主要需要和毛母细胞瘤、鳞状细胞癌、脂溢性角化病、皮质腺瘤等鉴别[1,4,7-10]。鉴别诊断具体情况如下：1）毛母细胞瘤：是最需要和BCC 鉴别诊断的肿瘤，毛母细胞瘤是伴有毛囊分化的良性皮肤附属器肿瘤，与BCC 形态学表现类似，起源于表皮的基底样生发上皮，有基底样上皮细胞组成。在有些情况下，比如毛母细胞瘤位于面部浸润表情肌时，导致肿瘤界限不清，毛源性间质成分少，基底样上皮成分存在一定程度的不典型性，在组织较小的活检标本中，仅凭HE 形态与BCC 很难鉴别。2）鳞状细胞癌：当鳞癌分化较差时，癌细胞呈嗜碱性，细胞间桥少，无角化，需要和BCC 鉴别。鳞癌核分裂象常见，癌巢周围无裂隙，无栅栏状排列可与之鉴别。3）脂溢性角化病：表现为基底细胞增生，病变常位于皮肤水平以上，伴有不同程度的角化过度及乳头瘤样增生，无细胞异型性和浸润现象。此外，有研究报道少数伴皮脂腺分化的BCC 可以出现皮脂腺导管样结构和多方向分化的皮脂腺细胞[7-8]。

Ber-EP4 是一种识别人类上皮细胞表面相对分子质量34000 和39000 两种非共价结合糖蛋白的单克隆抗体，通常用于腺癌和间皮瘤的诊断和鉴别诊断方面。BCC 肿瘤细胞表达Ber-EP4，而鳞癌不表达Ber-EP4[9]，是两者鉴别诊断的可靠指标。本组研究中90.0%的BCC 病例Ber-EP4 阳性表达，而对照组中鳞癌和脂溢性角化病全部阴性表达，两者差异显著，提示Ber-EP4 免疫组化染色可以很好的协助鉴别诊断皮肤基底细胞癌与皮肤鳞癌和脂溢性角化病。然而，本组对照组中有20.0%的病例表达Ber-EP4，虽然BCC组和对照组差异有统计学意义（P 值＜0.01），但与伴有汗腺和皮脂腺分化的附属器肿瘤及伴有毛囊和毛发上皮分化的附属器的鉴别诊断价值有限，两组中分别有62.5%和28.5%的病例表达Ber-EP4。与文献报道[11]一致。

综上所述，Ber-EP4 弥漫强阳性表达对于诊断基底细胞癌有一定价值。使用Ber-EP4 可协助皮肤基底细胞癌与皮肤鳞癌、脂溢性角化病的鉴别诊断，对皮肤基底细胞癌与伴有汗腺和皮脂腺分化、伴毛囊和毛发上皮分化的附属器肿瘤的鉴别诊断价值有限，需要结合形态学表现及其他免疫组化抗体辅助鉴别诊断。

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