阿帕替尼联合替吉奥治疗老年晚期胃癌的近期疗效及对血清肿瘤标志物水平的影响

侯依辰，张 璇，侯良宝 (.山东第一医科大学，山东 济南 507；
.新乡医学院第一附属医院康复科，河南 新乡 4500，.河南省荣军医院肿瘤科，河南 新乡 4500)

胃癌是目前世界上最常见的恶性肿瘤之一，疾病早期进展缓慢、多数患者缺乏典型症状，确诊时已发展至晚期，此时已无法采取手术根治[1]。每年新发1 407 000例被诊断为胃癌，死亡112 300例，其中35%发生在中国[2]，大部分患者确诊时即为进展期，伴有远处转移的胃癌患者预后很差。化疗是目前最常用的治疗手段，但疗效有限，患者的中位总生存时间仅为9～11个月[3]，目前替吉奥是常见的化疗药物，且为口服，方便患者用药。阿帕替尼是一种抗血管生成的小分子靶向药而且口服制剂，对延长老年晚期胃癌患者生存有较好的临床疗效[4]，并具有较高的可行性。本研究通过采用阿帕替尼联合替吉奥治疗老年晚期胃癌患者，旨在探究联合治疗效果。

1.1 一般资料选取河南省荣军医院2017年1月至2018年10月收治的92例老年晚期胃癌患者，均经计算机断层扫描及胃镜检查确诊为晚期胃癌，按照随机抽样的方式分为观察组和对照组，每组46例。对照组：男25例，女21例；
年龄65～84(75.3±5.28)岁。观察组：男27例，女19例；
年龄66～85(76.1±4.31)岁。2组患者均签订知情同意书。2组患者的年龄、性别、病灶等基础资料比较差异无有统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法对照组给予替吉奥胶囊(山东新时代药业有限公司，批准文号H20080802)，单药治疗，口服，每天2次，每次40～60 mg，早、晚饭后各口服l次,连续用药2周，停药2周，4周为1个周期。观察组在对照组治疗基础上加用阿帕替尼(江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号H20140103)治疗，口服，每天1次，每次500 mg，4周为1个周期。2组在用药的同时给予抑酸，保护肝、肾功能、胃黏膜功能和止吐等对症支持治疗。化疗2个周期后评价疗效。

1.3 近期疗效评价采用实体瘤疗效评价标准RECIST 1.1进行近期疗效评定，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)以及疾病进展(PD)，并以CR+PR计算有效率[5]。不良反应依据WHO制定的不良反应评价标准评价[5],包括白细胞减少、血小板减少、恶心呕吐、腹泻、乏力、高血压、蛋白尿、口腔黏膜炎和手足综合征等。

1.4 血清肿瘤标志物检测2组患者在分别治疗前与2个周期化疗结束后抽取空腹静脉血4 mL，通过电化学发光免疫法检测血清糖类抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)、CA125、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)，试剂盒购自美国Roche公司。

2.1 2组患者近期疗效比较观察组患者中，CR 11例、PR 17例、SD 14例、PD 4例，治疗有效率为60.87%(28/46)；
对照组患者中，CR 6例、PR 11例、SD 19例、PD 10例，36.96%(17/46)；
观察组治疗有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.356，P=0.022)。

2.2 2组患者治疗前后血清肿瘤标志物水平比较治疗前，观察组血清糖类抗原199(CA199)、CA125、癌胚抗原水平分别为(58.68±8.89)mg/L、(57.67±8.34)mg/L、(81.12±8.23)mg/L，对照组分别为(59.88±9.73)mg/L、(56.72± 6.83)mg/L、(80.56±7.43)mg/L，差异均无统计学意义(t=0.212，P=0.084；
t=0.248，P=0.075；
t=0.645，P=0.061)。治疗后，观察组血清糖类抗原199(CA199)、CA125、癌胚抗原水平分别为(18.49±7.29)mg/L、(11.82±7.51)mg/L、(11.92±6.89)mg/L，均低于对照组的(35.14±8.97)mg/L、(29.05±6.17)mg/L、(31.64±6.88)mg/L，差异均有统计学意义(t=4.125，P=0.039；
t=5.028，P=0.036；
t=4.324，P=0.038)。

2.3 2组患者不良反应发生情况比较观察组患者的白细胞减少、血小板减少、腹泻、恶心呕吐和乏力分别为30例(65.21%)、10例(21.74%)、15例(32.61%)、18例(39.13%)、20例(43.48%)，对照组分别为26例(56.52%)、9例(19.57%)、13例(28.26%)、20例(43.48%)、18例(39.13%)，差异均无统计学意义(χ2=0.414，P=0.138；
χ2=0.295，P=0.178；
χ2=0.059，P=0.378；
χ2=0.046，P=0.452；
χ2=0.048，P=0.432)。观察组患者的高血压、蛋白尿、口腔黏膜炎和手足综合征分别为10例(21.74%)、9例(19.57%)、12例(26.09%)、9例(19.57%)，对照组分别为1例(2.17%)、1例(2.17%)、2例(4.35%)、1例(2.17%)，观察组发生率均高于对照组，差异均有统计学意义(χ2=6.615，P=0.019；
χ2=5.493，P=0.034；
χ2=6.825，P=0.009；
χ2=5.494，P=0.033)。所有不良反应经对症处理后缓解或停药后缓解，未影响治疗的顺利进行。

对于晚期胃癌患者，化疗可以延长其生存时间，但其中位生存时间仍然难以突破12个月[5-6]，分子靶向治疗给胃癌患者带来了新的希望，目前研究较多的靶向肿瘤信号通路包括表皮生因子受体、血管内皮生长因子、c-MET基因、丝氨酸-苏氨酸激酶等信号通路，抑制肿瘤信号通路关键蛋白可能成为提高药物治疗效果的途径[7-8]。老年晚期胃癌患者，免疫力低，心功能和肝、肾功能代谢差，化疗后不良反应发生率和严重程度增加，无法承受联合化疗，多给予单药化疗、靶向治疗[9]。

替吉奥由替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾等构成的复合制剂，是新一代氟尿嘧啶类口服药物，相较于氟尿嘧啶，其具有长时间维持较高血药浓度、提高抗肿瘤活性，降低不良反应，给药途径简单方便等优点[10]，能够促使肿瘤细胞产生直接毒性作用，抑制细胞复制，并可抑制新生血管生成，进而减缓肿瘤进展[11]。阿帕替尼作为抗血管生成的新药，其本身是一种口服的选择性抑制血管内皮生长因子受体-2的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其主要作用机制是竞争性结合该受体胞内酪氨酸激酶活性，阻断血管内皮生长因子结合后的信号传导，从而强效抑制肿瘤血管生成[12]。此外，阿帕替尼对血小板生成因子受体和c-kit存在抑制效应，本身也具有抗肿瘤作用[13]。阿帕替尼应用于老年胃癌晚期患者的治疗过程中效果明显[14]。在本研究中，采用阿帕替尼联合替吉奥具有靶向药物和化疗药物的协同作用，且观察组患者化疗后的有效率明显高于对照组，观察组患者的血清CEA、CA125、CA199水平均明显低于对照组，这与有关研究[15]结果相似；
观察组高血压、蛋白尿、口腔黏膜炎和手足综合征发生率均高于对照组，但2组所有不良反应均经对症处理后或停药后缓解，并未出现终止阿帕替尼治疗的患者。但由于其不良反应较多、故在临床应用时应慎重选择[16-17]。

综上所述，阿帕替尼联合替吉奥化疗治疗老年晚期胃癌患者近期疗效较好，明显降低肿瘤的临床分期，同时可降低血清CEA、CA125、CA199水平，从而抑制肿瘤细胞的转移及增殖，同时并不显著增加治疗风险，能改善患者的生活质量。本研究由于纳入病例数较少，且为回顾性分析，后续仍需扩大样本量的前瞻性研究进行验证。

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