癌胚抗原、细胞角蛋白19片段联合检测对肺腺癌相关恶性胸腔积液的诊断价值

李瑞杰，樊青霞，孙 倩 (.郑州大学附属河南省胸科医院肿瘤科，河南 郑州 450008，.郑州大学第一附属医院肿瘤科，河南 郑州 45005)

恶性胸腔积液(malignant pleural effusion,MPE)是指原发于胸膜的恶性肿瘤或其他部位的恶性肿瘤转移至胸膜引起的胸腔积液，肺癌(尤其是肺腺癌)、乳腺癌和淋巴瘤等是引起MPE的常见病因[1-2]。根据2016年我国癌症统计数据显示，肺癌发病率居中国男性和女性恶性肿瘤发病率的第1、2位，肺癌死亡率居首位，是恶性肿瘤死亡的最常见原因[3]。晚期肺癌是引起恶性胸腔积液最常见的原因，约占恶性胸腔积液的1/3，且多为肺腺癌胸膜转移引起。良性胸腔积液常见病因为结核性胸膜炎，主要为结核溃破造成抗酸杆菌及其产物进入胸腔后诱发的急性胸膜炎症。结核性胸腔积液(tuberculous pleural effusion,TPE)和肺腺癌相关恶性胸腔积液(lung adenocarcinoma-associated malignant pleural effusio, LA-MPE)均为淋巴细胞性胸腔积液，单纯液基脱落细胞学检出阳性率低，即使有研究[4]显示细胞蜡块结合免疫组化技术可以极大提高胸腔积液的明确诊断率,但临床中鉴别仍存在一定困难。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、腺苷脱氨酶(adenosine deaminase，ADA)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)是临床工作中鉴别胸腔积液性质常用的检测指标。

CEA是最具有代表性的肿瘤标志物，研究[5-6]发现肺癌患者血清CEA水平明显高于正常对照组，恶性胸腔积液CEA水平明显高于良性胸腔积液。一项荟萃分析结果提示，联合使用2种或多种肿瘤标志物可能提高诊断效能[7]。既往研究[8]显示血清和胸腔积液CEA水平对恶性胸腔积液均有重要的诊断价值，且胸腔积液CEA水平对于LA-MPE的诊断价值更优。但既往研究很少将肿瘤标志物及ADA、LDH联合检测应用于LA-MPE的鉴别诊断。本研究选取120例胸腔积液患者作为研究对象，分析肿瘤标志物CEA、CYFRA21-1、ADA、LDH联合检测方法在LA-MPE诊断及其与TPE鉴别诊断中的临床价值。

1.1 研究对象选取2016年3月至2021年12月因胸腔积液入住河南省胸科医院，经胸腔积液沉渣或胸膜活检确诊为肺腺癌或结核性胸膜炎，并进行血清和胸腔积液CEA、CYFRA21-1、ADA以及胸腔积液LDH检测的患者120例，男72例、女48例，年龄16～85岁。其中LA-MPE患者75例，男40例、女35例，年龄23～85(63±11)岁；
TPE患者45例，男32例、女13例，年龄16～80(45±21)岁。对所有病例病理切片统一阅片，复核确保诊断的正确性，以保证诊断标准的同质性。

LA-MPE诊断标准：病理证实在胸腔积液沉渣和(或)胸膜活检标本中发现恶性肿瘤细胞，结合免疫组化确定为肺腺癌细胞；
TPE诊断标准：胸膜活检标本发现伴有干酪样坏死的结核肉芽肿和(或)胸膜组织/胸腔积液中找到抗酸杆菌和(或)培养出结核杆菌。

1.2 标本采集及测定所有患者在未接受任何治疗的阶段，收集胸腔积液并抽取静脉血，将胸腔积液及静脉血5 mL，3 000 r/min离心5 min(离心半径16 cm)，取上清液。应用酶联免疫吸附试验测定胸腔积液及血清肿瘤标志物CEA、CYFRA21-1水平,采用免疫荧光法检测胸腔积液及血清ADA水平，采用比色度法检测胸腔积液LDH水平。所有操作均严格遵循试剂盒及仪器说明进行。

1.3 统计学处理采用SPSS 24.0进行统计学分析；
非正态分布计量资料用M(P25,P25)表示，比较用Mann-WhitneyU检验；
计数资料用百分数表示，比较用χ2检验；
用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线评估相关指标诊断LA-MPE的诊断价值；
检验水准α=0.05。

2.1 2组血清CEA、CYFRA21-1、ADA水平比较LA-MPE组血清CEA、CYFRA21-1水平均高于TPE组，而血清ADA水平低于TPE组(Z=7.307，P<0.001；
Z=7.820，P<0.001；
Z=5.126，P<0.001)。见表1。

表1 2组血清CEA、CYFRA21-1、ADA水平比较

2.2 2组胸腔积液CEA、CYFRA21-1、ADA、LDH水平比较LA-MPE组胸腔积液CEA、CYFRA21-1均高于TPE组，而胸腔积液ADA、LDH水平低于TPE组(Z=8.365，P<0.001；
Z=7.051，P<0.001；
Z=8.123，P<0.001；
Z=2.212，P=0.027)。见表2。

表2 2组胸腔积液CEA、CYFRA21-1、ADA、LDH水平比较

2.3 血清和胸腔积液CEA、CYFRA21-1及联合检测对LA-MPE的诊断价值胸腔积液CEA+CYFRA21-1联合检测用于LA-MPE的诊断效能最优，曲线下面积为0.985，并且该方法有最高的约登指数(0.95)和敏感性(97.33%)。胸腔/血清CEA比值和差值的特异性均为100.00%，显示出降低误诊率的突出优势。见表3。

表3 血清和胸腔积液CEA、CYFRA21-1及联合检测对LA-MPE的诊断价值

恶性胸腔积液的出现表明肿瘤播散或已进展至晚期，患者预期生存时间将明显缩短。肺癌是发病率和死亡率最高的肿瘤，LA-MPE占大多数，因此针对LA-MPE进行深入研究很有必要。TPE起病隐匿，缺乏特异性。两者均为淋巴细胞性胸腔积液，存在较多相似之处。两者的鉴别诊断在早期确定胸腔积液性质、尽早完善相关检查、协助选择治疗方案等方面十分重要。由于脱落细胞学检查的有创性和低检出率，以及滞后性，容易漏诊及延误治疗。因此，应用血清和胸腔积液中肿瘤标志物水平进行的诊断性研究一直都是研究的热点。然而既往国内研究存在以下问题：1)绝大多数TPE患者只是临床诊断，而没有明确诊断，诊断研究的入组标准不严谨，结论不可靠；
2)研究多分为良性组和恶性组，或肺癌组，针对LA-MPE相关研究较少；
3)大多数诊断性试验只报道敏感性和特异性，而没有提供ROC曲线，更极少报道阳性预测值、阴性预测值等指标。本研究纳入的LA-MPE组患者均经病理证实，TPE组患者均经胸膜组织/胸腔积液明确诊断为结核性胸膜炎；
本研究采用ROC曲线评价不同指标对肺腺癌相关恶性胸腔积液的诊断价值，并给出了阳性预测值、阴性预测值等数据结果，以进行不同指标间的综合比较。

ADA是一种常见的核酸代谢酶，可反映机体细胞的免疫活性，在良恶性胸腔积液的鉴别诊断中发挥重要作用。既往研究[9-10]发现结核性胸腔积液患者的血清、胸腔积液ADA水平明显高于癌性胸腔积液患者，本研究也发现TPE组血清、胸腔积液ADA水平显著高于LA-MPE组。LDH是一种糖酵解酶，广泛存在于人体组织中，以心、肾和骨骼肌内含量最为丰富，肝、脾、胰腺、肺组织次之，肿瘤组织中也含有少量LDH。既往研究[11]结果显示恶性胸腔积液中LDH水平较良性者升高显著，而本研究显示TPE组胸腔积液LDH水平高于LA-MPE组(P=0.027)，结果不太一致。究其原因，发现既往研究中良性胸腔积液组43例中TPE仅有15例，多数为肺感染，占20例，还有心脏病6例，考虑非结核性良性胸腔积液的LDH水平与TPE患者存在差异，因而在与恶性胸腔积液比较时得出不一致的结论。

CEA是最具有代表性的肿瘤标志物，恶性胸腔积液中肿瘤细胞分泌大量CEA，因其相对分子质量大，不易进入血液循环被代谢降解，因而胸腔积液CEA升高更为明显，高于血清CEA水平，胸腔积液CEA水平对于良恶性胸腔积液的鉴别诊断有重要的诊断价值。研究[11-12]发现CEA在恶性胸腔积液中的水平明显高于良性胸腔积液，且肺腺癌明显高于鳞癌和小细胞癌。研究[8]发现血清和胸腔积液CEA水平在腺癌组明显高于非腺癌组，血清CEA可以鉴别恶性胸腔积液中腺癌所致的胸腔积液，而胸腔积液CEA不仅能鉴别胸腔积液的良恶性，还能在恶性胸腔积液中鉴别腺癌与非腺癌，因此，胸腔积液CEA水平对于腺癌所致胸腔积液的诊断价值更高。国内较大样本量的血清、胸腔积液肿瘤标志物联合应用于良恶性肿瘤诊断的研究[13]发现，327例良恶性胸腔积液中(恶性胸腔积液均来源于肺癌)，血清CEA的曲线下面积0.836，胸腔积液CEA的为0.824，含有CEA的联合检测方法趋向于更好的诊断效果。有研究[14]提示胸腔积液和血清CEA对于LA-MPE诊断价值更大。在不同研究报道中，胸腔积液CEA对于LA-MPE的诊断效能均较高，曲线下面积0.898～0.93，胸腔积液CEA联合CYFRA21-1检测可进一步提高诊断效能[15-18]。CYFRA21-1主要分布于单复层上皮肿瘤细胞质内，当肿瘤细胞发生溶解或坏死时，以溶解片段的形式释放于血清中，是检测非小细胞肺癌尤其是鳞癌的重要肿瘤标志物[11,19]。在不同研究报道中，胸腔积液CYFRA21-1在肺腺癌相关恶性胸腔积液的诊断效能较高，曲线下面积0.85～0.931，但均低于同研究中胸腔积液CEA，更低于同研究中胸腔积液CEA联合CYFRA21-1[16-18]。本研究发现，在单项指标中，胸腔积液CEA的曲线下面积最大，为0.957，最佳临界值3.86 μg/L，敏感性92.00%，最高的特异性100.00%，约登指数0.92，阳性预测值100.00%，阴性预测值88.24%，对于区分TPE和LA-MPE有较高的准确度，且联合胸腔积液CYFRA21-1后，诊断能力可进一步提升，与之前研究报道结果一致，在本研究中胸腔积液CEA+CYFRA21-1约登指数0.95，阳性预测值98.65%，阴性预测值95.65%，诊断能力最优(曲线下面积0.985)。有研究认为如果约登指数大于0.7，则该检测方法具有良好的临床诊断价值。本研究中胸腔积液CEA的约登指数为0.92，仅次于胸腔积液CEA+CYFRA21-1的联合诊断组的0.95。本研究还将阳性预测值、阴性预测值作为判断诊断价值的指标。本研究中胸腔积液CEA约登指数0.92，阳性预测值100%，阴性预测值88.24%；
胸腔积液CEA+CYFRA21-1约登指数0.95，阳性预测值98.65%，阴性预测值95.65%，联合检测可以增加诊断阳性结果时的可靠性。

作为小样本、单中心的回顾性分析，本研究在筛选病例过程中，因数据资料不全删除了部分病例，可能会造成偏差，扩大样本量可进一步突出不同诊断方法间的差异性，纳入不同病因的胸腔积液患者进行检测指标诊断效能的验证，更符合临床实践的真实流程。

综上所述，胸腔积液中CEA+CYFRA21-1的联合检测在诊断效能优于其他组合，与应用单一肿瘤标志物诊断相比，在诊断价值上优于胸腔积液中的CEA，更优于血清肿瘤标志物；
其次，肿瘤标志物的浓度比值及浓度差值并未在联合诊断中表现出更好的诊断价值。因此，临床工作中可以直接应用胸腔积液中肿瘤标志物浓度作为LA-MPE的诊断指标，尽早明确诊断方向，及时给予抗肿瘤治疗前的预处理措施，缩短肿瘤治疗等待时间，从而延长晚期肺腺癌患者的生存时间。

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