成年住院病人感染耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌的危险因素和预后因素

肖唐杰 马容莉 吴开松

1湖北省阳新县人民医院呼吸与危重症医学科 湖北 黄石 435000；
2中国人民解放军中部战区总医院干部病房二科 湖北 武汉 430071；
3武汉大学中南医院呼吸与危重症医学科 湖北 武汉 430071

肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）是肠杆菌科克雷伯氏菌属中最重要的一类菌，其对人致病性较强，是临床上常见的条件致病菌，也是引起医院内感染的重要致病菌，常可引起菌血症、肺炎和尿路感染等多种疾病［1］。由于产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的肺炎克雷伯菌的出现，碳青霉烯类药物已被广泛使用。然而，2001 年在美国首次报道的耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（Carbapenem-ResistantKlebsiella pneumoniae，CRKP）现在已在全球广泛传播［2］，该病原体现在被认为是世界范围内对人类健康的严重威胁。

多年来，β-内酰胺类药物的使用导致产β-内酰胺酶的细菌（包括产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌）广泛升级，这增加了发病率和死亡率。肺炎克雷伯菌分离株的高水平耐药性通常是由于碳青霉烯酶的产生和/或孔蛋白丢失以及ESBL 或AmpC 的产生［3］。CRKP 感染的患病率明显增加［4］。在美国，2014 年1 月 至2015 年3 月 期 间，64 家 长 期 急 症 医 院（LTACH）报告的感染CRKP 总体率为24.6%［5］。在中国，根据中国抗菌素监测网（CHINET）监测系统，肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南耐药率持续上升，分别从2014 年的5.6% 和5.2% 上升至2019 年的11.7%和12.1%［6］。在大多数情况下，住院患者感染产碳青霉烯酶的耐药性肺炎克雷伯菌后，死亡率较高［5］。识别CRKP 感染的危险因素有助于告知感染预防计划并指导适当的经验性治疗。截至目前，虽然已有几项研究确定了CRKP 感染的危险因素和预后因素，但研究结论并不一致［7-9］。

因此，本研究为促进经验性治疗对CRKP 感染的疗效，进行了一项回顾性病例对照研究，以确定住院成人患者CRKP 感染相关的危险因素，以及评估死亡率和不良预后相关的因素。

1.1 研究对象与研究设计该研究于2016 年1 月至2018 年1 月在武汉大学中南医院和湖北省阳新县人民医院进行。研究对象纳入标准为：①入院后48 h 以上分离出肺炎克雷伯菌；
②年龄大于18 岁。如果患者多次感染肺炎克雷伯菌，则研究中仅包括第一次感染。为确定CRKP 感染的危险因素，在同一医院和时间内从碳青霉烯类敏感的肺炎克雷伯菌（CSKP）感染患者中随机选择出CSKP 组，且CRKP 和CSKP 的入组例数比例为2∶1。

1.2 研究对象的人口统计资料和病历收集入院日期、年龄、病史（肺部疾病、心脏病、肝病、肾病、脑血管病、糖尿病等）和实验室检查结果（淋巴细胞绝对值）。急性生理学和慢性健康评估（APACHEⅡ）评分在肺炎克雷伯菌培养物采集样本当天或前1 d 确定，但不应早于采集样本72 h。另外，记录干预措施［中心静脉导管插入术（CVC）、留置导尿管、胃管、机械通气和在肺炎克雷伯菌培养前2 个月内使用抗生素］和死亡率。使用的抗生素分为碳青霉烯类（美罗培南、比阿培南或亚胺培南）、头孢哌酮/舒巴坦、头孢菌素（第二、三和四代）、氟喹诺酮类、糖肽类抗生素和哌拉西林/他唑巴坦。

1.3 CRKP 和CSKP 培养物的实验室检查通过在标准培养基上培养鉴定来自痰、支气管肺泡灌洗液、尿液、引流液、伤口分泌物、血液和胆汁样品的肺炎克雷伯菌［10］。使用VITEK 2 系统测定对碳青霉烯类抗菌药物的敏感性。当美罗培南或亚胺培南的最小抑菌浓度（MIC）＞4 μg/mL 以及厄他培南的MIC＞2 μg/mL 时，则定义为耐药。对碳青霉烯类具有中等敏感性的菌株被认为是耐药的。肺炎克雷伯菌感染的定义为肺炎克雷伯菌培养阳性以及出现感染症状和/或体征。

1.4 统计学方法连续变量表示为±s，分类变量表示为百分比。通过单变量分析显示CRKP 感染或死亡率的潜在危险因素具有统计学差异的变量，随后进行多变量逻辑回归模型分析。比值比（OR）和95%置信区间（CI）用以评估关联强度。对于所有统计分析，双尾P＜0.05 被认为具有统计学意义。使用SPSS 24.0 进行统计分析。

2.1 CRKP 感染患者基本资料和科室分布选取了2016 年1 月至2018 年1 月期间CRKP 感染住院患者75 例和匹配住院患者150 例。本研究CRKP感染患者主要来自ICU（38.7%）、呼吸内科（24%）、神经外科（9.3%）等，见表1。CRKP 最常从痰液和支气管肺泡灌洗液中分离出43 例（57.3%），其次是尿液16 例（21.3%）、引流液7 例（9.3%）、伤口分泌物6 例（8%）、血液2 例（2.7%）和胆汁1 例（1.3%）。

表1 CRKP 感染科室分布

2.2 CRKP 感染患者基本资料研究对象主要是老年人（＞60 岁）。CRKP 和CSKP 入组患者的主要基础疾病中，心脏疾病138 例（61.3%），脑血管疾病87 例（38.7%），糖尿病45 例（22.2%）。侵入性操作为 留 置 尿 管174 例（77.3%）、气 管 插 管142 例（63.1%）、CVC 106 例（47.1%）和留置胃管86 例（38.2%），见表2。

2.3 CRKP 感染的危险因素单因素分析显示，CRKP 感染与脑血管疾病、CVC、留置胃管、使用抗生素（头孢哌酮/舒巴坦、氟喹诺酮类或碳青霉烯类）和入住ICU 有关。随后对这些危险因素进行多因素分析，结果表明，CVC 和使用抗生素（头孢哌酮/舒巴坦、氟喹诺酮类或碳青霉烯类）仍然是CRKP 感染的独立危险因素，见表2。

表2 成人住院患者CRKP 感染的危险因素分析

2.4 CRKP 感染的预后因素和结局本研究结果显示肺炎克雷伯菌感染的平均死亡率为16.8%，与CSKP（17/150，11.3%）组相比，CRKP 组显著更高（21/75，28%，P=0.001）。单因素分析发现，年龄、肺部疾病、心脏疾病、CVC、留置胃管、使用碳青霉烯类抗生素、淋巴细胞绝对值低和入住ICU 与CRKP 感染导致的死亡相关；
之后进行了多因素分析，结果显示肺部疾病、CVC、留置胃管和淋巴细胞绝对值可作为CRKP 感染导致死亡的独立预测因素（表3）。

表3 成人住院患者CRKP 感染的预后因素分析

全国细菌耐药监测网报道2014 年至2019 年期间肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率持续上升，6 年内增加超过1 倍，高于欧洲细菌耐药监测网（European Antimicrobial Resistance Surveillance Network，EARS-Net）平均耐药率（7.5%），但远低于希腊、白俄罗斯等国家［6］。本研究结果发现，CRKP 大部分是从ICU 和呼吸内科患者中分离出来的，其次是神经外科、神经内科和老年医学科。这些发现应该引起中国各地医院医生的关注。

为了限制CRKP 的传播并提高经验性治疗的效果，了解CRKP 感染的危险因素至关重要。CRKP 感染的独立危险因素包括使用过碳青霉烯类、头孢哌酮/舒巴坦或氟喹诺酮类药物。已有研究表明，先前使用碳青霉烯类药物是CRKP 感染的危险因素［11，12］。单独使用第三代头孢菌素不是显著的预测因子，这与Kritsotakis 等［13］研究的结果一致，但与Falagas 等［14］的结果不一致；
然而，第三代头孢菌素加β-内酰胺酶抑制剂（头孢哌酮/舒巴坦）是CRKP 感 染 的 预 测 因 子。据Kritsotakis 等［13］报 道，β-内 酰 胺/β-内 酰 胺 酶 抑 制 剂 结 合 使 用 与ESBL-CRKP 感染有关，尽管没有指明使用的确切的抗生素。早前研究发现使用过氟喹诺酮类药物与CRKP 感染呈负相关［15］；
然而，该研究结果与多项研究结果相矛盾［12，16］。使用过糖肽类抗生素被认为是CRKP 感染的危险因素［12］，但在本研究中未观察到这一点。CVC 是否与CRKP 感染有关仍有争议，Falagas 等［14］和Bart 等［17］的研究发现两者没有关联，但已有多项研究发现这两者存在关联［7，18］，且本研究发现CVC 是CRKP 感染的独立危险因素。这些差异可能是由研究对象选择、医院环境和临床实践等因素造成的。

CRKP 组的总体死亡率高于CSKP 组，这与之前 的 研 究 一 致［19，20］。有 人 提 出，CRKP 感 染 本 身 是导致最坏结果的危险因素［20］，疾病的严重程度也是如此。然而，在本研究中，未观察到ICU 中CRKP感染患者APACHEⅡ评分与死亡率之间存在相关性，但患有肺部疾病是CRKP 感染导致死亡的独立危险因素。尽管机械通气［20］和使用过头孢哌酮/舒巴坦［7］被报道是预后不良的独立危险因素，但在本研究中未观察到上述结果。出现这一现象可能是由于之前的研究存在样本量小、呼吸机使用率高以及长期使用头孢哌酮/舒巴坦等情况。本研究发现，CVC 和留置胃管是CRKP 感染患者高死亡率的独立危险因素，而以前的研究尚未报道［20］。淋巴细胞减少症与严重感染的免疫抑制有关，并且与败血性休克患者的预后不良相关［21］，这可能是本研究中CRKP 组出现类似结局的原因。

然而，本项研究也具有局限性。首先，虽然病例-对照组旨在帮助确定CRKP 感染的危险因素，但分析某些重要变量（例如风险的位置和时间）是有问题的。其次，该研究为仅包括2 个医院的回顾性病例对照研究，结果可能不适用于其他医院，只能提供该研究区域的数据作参考。第三，虽然碳青霉烯类耐药的主要机制是产生碳青霉烯酶，但是没有研究碳青霉烯酶的类型或CRKP 分离株中碳青霉烯类耐药的其他机制。

综上所述，该研究表明，使用过碳青霉烯类药物、头孢哌酮/舒巴坦或氟喹诺酮类药物和进行CVC 是住院成人患者CRKP 感染的独立危险因素。淋巴细胞绝对值低、肺部疾病、进行CVC 和留置胃管是CRKP 感染死亡率的独立预测因素。以上研究结果为制定预防措施以尽量减少感染CRKP 患者的死亡提供指导。

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