唑来膦酸诱发甲状腺功能亢进危象1例*

彭少林，杨水冰，陆小玉，张美彪

(1.湖南省怀化市第一人民医院内分泌代谢科，怀化 418000；
2.国家代谢性疾病临床医学研究中心怀化分中心，怀化 418000；
3.国家标准化代谢性疾病管理中心怀化分中心，怀化 418000；
4.海南省第二人民医院内分泌代谢科，五指山 572299)

患者，女，49岁。因腰背痛1年余，加重1周，于2021年1月28日入院。1年前无明显诱因出现腰背疼痛，钝痛为主，久坐及久站时加重，伴有抽筋、乏力症状，未重视及特殊处理。3 d前上述症状加重，以夜间为主。入院诊断骨质疏松症。既往于16年前体检时发现甲状腺瘤行手术治疗(自诉为良性，具体不详)，术后规律复查甲状腺功能未见异常。否认食物药物过敏史，否认其他肿瘤性疾病病史。否认吸烟史、饮酒史。47岁绝经，绝经后未补钙，日常外出活动较少。家族史无特殊。体检：体温36.1 ℃，脉搏100次·min-1，呼吸20 次·min-1，血压134/97 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清醒，无突眼，眼睑无肿胀、充血，眼球活动可。颈部前区下部可见倒T型手术瘢痕，咽不充血，扁桃体不肿大。甲状腺无肿大，质软，吞咽时上下活动，无压痛，甲状腺未闻及血管杂音。心、肺、腹部无明显阳性体征。脊柱椎旁肌肉有压痛，直腿抬高试验未见异常。

入院后体检：双能X线骨密度检查L1-L4腰椎骨密度0.744 g·(cm2)-1，T值-2.8；
左侧股骨颈骨密度0.560 g·(cm2)-1，T值-2.7。甲状腺功能提示游离三碘甲状腺原氨酸4.12 pg·mL-1、游离甲状腺素1.54 ng·dL-1，正常，促甲状腺激素0.18 mU·L-1，偏低，其他指标基本正常。甲状腺超声：甲状腺实质弥漫性病变。

初步诊断考虑骨质疏松、亚临床甲状腺功能亢进症(简称：甲亢)，监测心率波动在70～85次·min-1，血压(110～130)/(80～88) mmHg。无明显双膦酸盐药物禁忌证，于2021年1月3 0日14：30予以唑来膦酸注射液(商品名：依固，正大天晴药业集团股份有限公司，批号：201205116)5 mg，静脉滴注，输注前予以0.9%氯化钠注射液500 mL水化、口服美洛昔康片7.5 mg，输注时间30 min，同时联合碳酸钙颗粒 0.25 g，tid；
维生素D滴剂800 U，qd。2021年1月31日7：00出现发热，体温38.7 ℃，伴肌肉酸痛、乏力，考虑唑来膦酸不良反应，予以物理降温、补液处理。13：00出现乏力加重，伴肢端麻木、胸闷、恶心，呕吐胃内容物1次，体温39.4 ℃，脉搏130 次·min-1，呼吸28次·min-1，血压122/77 mmHg，随机指尖血糖13 mmol·L-1。此时已经停用并未再使用唑来膦酸药物。静脉血血生化：丙氨酸氨基转移酶(ALT)78 U·L-1，天冬氨酸氨基转移酶(AST)68 U·L-1，总蛋白58.5 g·L-1，白蛋白39 g·L-1，尿素3.27 mmol·L-1，肌酐46 μmol·L-1，尿酸270 μmol·L-1，钾3.95 mmol·L-1，钠137.7 mmol·L-1，氯100.6 mmol·L-1，钙1.95 mmol·L-1，C反应蛋白35.3 mg·L-1。血常规：白细胞计数6.7×109·L-1，粒细胞群百分率85.9%，淋巴细胞群百分率21.5%。予以0.9%氯化钠注射液500 mL+10%葡萄糖酸钙注射液20 mL静脉滴注、护胃、物理降温处理。14：00体温进一步升高至40.9 ℃，出现焦虑不安、大汗，仍有恶心、呕吐，心率170次·min-1，血压105/69 mmHg，心电图：窦性心动过速，不完全性右束支传导阻滞。考虑患者出现甲亢危象。立即卧床休息、吸氧、物理降温，丙硫氧嘧啶片 500 mg；
盐酸普萘洛尔片40 mg；
注射用氢化可的松琥珀酸钠300 mg，静脉滴注；
注射用泮托拉唑钠40 mg静脉滴注；
补液维持电解质平衡等处理。15：20使用复方碘溶液20滴。16：00患者体温降至37.2 ℃，无明显恶心、呕吐及出汗，乏力较前改善，心率108次·min-1，血压126/78 mmHg。19：00患者体温37.3 ℃，仍有乏力、肌肉酸痛，心率109次·min-1，血压124/70 mmHg。23：00患者体温36.8 ℃，心率90次·min-1，血压126/70 mmHg，无呕吐、焦虑、大汗，乏力好转。继续补钙、维生素D、护肝、维持水电解质平衡等处理，但患者仍有肢端麻木感。2021年2月3日查血生化：ALT 48 U·L-1，AST 38 U·L-1，总蛋白57.3 g·L-1，白蛋白39.1 g·L-1，尿素5.27 mmol·L-1，肌酐55 μmol·L-1，尿酸250 μmol·L-1，C反应蛋白8.9 mg·L-1，钾3.53 mmol·L-1，钠137.9 mmol·L-1，氯 100.9 mmol·L-1，钙1.66 mmol·L-1，提示低钙，予以10%葡萄糖注射液100 mL+10%葡萄糖酸钙注射液20 mL静脉滴注及口服碳酸钙、维生素D。2月4日查电解质：钾3.87 mmol·L-1，钠143.9 mmol·L-1，氯108.5 mmol·L-1，钙2.35 mmol·L-1。

患者经过上述治疗后，病情稳定，体温较前逐渐下降，继续予以丙硫氧嘧啶片250 mg ，q4h，po；
盐酸普萘洛尔片20 mg，q4h，po；
注射用氢化可的松琥珀酸钠100 mg，q 8 h，患者神志、怕热等情况好转，1 d后停用糖皮质激素，2 d后调整丙硫氧嘧啶片100 mg ，q8h，po；
盐酸普萘洛尔片20 mg，q8h，po；
连续1周无发热。肢端麻木症状消失，无明显怕热、出汗、胸闷、心悸、乏力症状。病情好转出院。出院后1个月复查患者血常规、肝肾功能、电解质正常，甲状腺功能仍然提示亚临床甲亢，予以小剂量甲巯咪唑治疗。

本例患者既往有甲状腺瘤手术史(具体不详)，术后多次复查甲状腺功能未见异常，此次入院后查甲状腺功能为亚临床甲亢，甲状腺相关抗体指标偏高，甲状腺彩超异常，但患者无明显高代谢临床症状。根据《2016年美国甲状腺协会对甲状腺功能亢进症和甲状腺毒症其他原因的诊断和管理指南》，亚临床甲亢根据促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)水平可分为两级：1级(血清TSH水平0.1～0.39 mU·L-1)和2级(TSH<0.1 mU·L-1)，该患者为1级，可随访观察，根据病情选择药物干预治疗与否[1]。故该患者在入院时并未使用抗甲状腺药物治疗。患者入院当日存在明显腰背疼痛，基础心率偏高可能与当时疼痛有关，入院后予以镇痛等对症处理后疼痛好转，监测的心率(发生病情变化之前)基本波动在70～85次·min-1。治疗早期患者开始出现发热及心率增快症状，根据体温变化与心率的关系，当时考虑为急性期反应，后出现高热(体温最高40.9 ℃)、大汗、谵妄(中枢神经系统症状)、恶心呕吐(胃肠功能异常症状)、心动过速(心血管系统异常，心率170次·min-1)等症状，根据Burch和Wartofsky提出甲亢危象评分标准[2]，该患者评分>45分，考虑甲亢危象，予以甲亢危象处理后病情明显改善。患者入院后除补充口服药物钙剂及维生素D外，并未使用其他药物，可排除其他药物所致不良反应。患者基础疾病为亚临床甲亢，使用唑来膦酸之前患者并未出现明显甲亢高代谢表现，实验室指标也未见明显亚临床甲亢加重趋势，单独基础疾病引发病情变化可能性不大。该患者出现甲亢危象与唑来膦酸使用存在时间关联，诺氏不良反应评估量表[3]评分为5分，提示两者“很可能”有关，故判断甲亢危象为使用唑来膦酸导致。同时注意到该患者发生甲亢危象经过对症处理后，其临床症状的改善较弥漫性毒性甲状腺肿所致甲亢危象症状改善快一些，考虑与其基础甲状腺激素水平不是很高、使用非甾体抗炎药物进行唑来膦酸急性反应预处理、积极抗甲亢危象治疗等有关。

研究发现，亚临床甲状腺疾病、甲亢是发生高骨转换继发性骨质疏松症重要原因，是发生脆弱性骨折易感因素[4]。绝经后女性雌激素缺乏会导致缺氧诱导因子1α的积累，激活成骨细胞、发生骨质流失[5-6]。该患者绝经后未补充钙剂及维生素D，存在发生骨质疏松高风险，双能X线提示骨密度降低；
既往有甲状腺瘤手术史，有亚临床甲亢，甲状腺过氧化物酶抗体和促甲状腺受体抗体高，进一步促进骨质疏松发生。

唑来膦酸为治疗高转换骨质疏松的优选药物，其说明书上记载最常见症状包括发烧(18.1%)、肌痛(9.4%)、流感样症状(7.8%)、关节痛(6.8%)、头痛(6.5%)，绝大多数在用药1～3 d发生。本例患者用药后首先出现发热、乏力、肌肉酸痛，考虑为其急性期反应，但后来出现症状加重伴高热大汗、 消化道症状及神经系统亢奋表现，难以单一采用急性期反应解释，临床上考虑甲亢危象。同时值得注意的是，本例患者用药物后血钙水平明显下降，考虑唑来膦酸快速对骨转换起效，发生一过性低钙血症，提示临床上需注意常规补钙及维生素D治疗。

唑来膦酸诱发甲亢危象机制可能为：①唑来膦酸与执行固有免疫功能的T细胞γδT细胞受体具有同源性，用药后γδT细胞淋巴细胞形成具有效应记忆性T细胞，进而产生白细胞介素、肿瘤坏死因子等炎性递质及细胞因子[7-8]；
后者介导急性期反应，刺激甲状腺组织产生释放过多甲状腺激素而加重甲亢症状，诱发甲亢危象。②甲状腺激素可调节Wnt信号通路活性激活成骨细胞和破骨细胞，唑来膦酸有可能通过Wnt信号通路途径作用于甲状腺组织而导致病情变化[9-10]。

唑来膦酸导致甲亢危象虽然已经有报道，但出现严重急性期反应仍然是值得关注的事件，虽然说明书中未提及甲亢患者使用注意事项，医务人员在合并甲状腺疾病的骨质疏松患者中使用双膦酸盐类药物抗骨质疏松治疗时需提高警惕，仔细询问病史，评估甲状腺功能及相关情况，尽量避免不良事件发生。

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