扶正解毒消瘿方治疗正虚痰毒瘀互结型桥本甲状腺炎临床研究

王李宁，牟淑敏

(1．山东中医药大学，山东 济南 250355；
2．山东中医药大学附属医院，山东 济南 250011)

桥本甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis，HT)是慢性自身免疫性甲状腺炎的一种，其特征是甲状腺弥漫性肿大，甲状腺滤泡细胞损伤，大量淋巴细胞浸润，血清中TG-Ab、TPO-Ab增多[1]。临床HT患者数量增加，且其中多见于中年女性，临床症状主要有颈部肿大、乏力、水肿、怕冷等。目前，西医治疗主要通过激素代替、硒制剂、益生菌、维生素D等方法，但常规西药临床疗效有限，不良反应较大，患者预后不够理想[2]，严重影响患者生活质量，同时HT是甲状腺功能减退的主要原因[3]。

中医认为，HT发病因素与水土、情绪、体质等有关。研究发现单味中药、中药复方、中药外治、中成药都能明显降低甲状腺抗体水平[4]。临床观察显示中医药治疗HT不仅可以明显改善患者症状，降低血清中甲状腺抗体，而且能延缓甚至遏制HT发展为甲状腺功能减退，改善患者的生活质量。本研究基于中医理论，根据临床经验，针对正虚痰毒瘀互结型桥本甲状腺炎自拟扶正解毒消瘿方，观察治疗正虚痰毒瘀互结型桥本甲状腺炎的临床疗效，及其对Th17/Treg细胞轴的影响，现报告如下。

1.1 一般资料 采用随机数字表法将60例来自山东中医药大学附属医院门诊及病房的患者分为中药组和对照组，各30例。中药组男3例，女27例；
年龄18～65岁，平均(43.53±10.54)岁；
平均病程(5.65±7.71)年。对照组男4例，女26例；
年龄18～65岁，平均(40.31±9.85)岁；
平均病程(6.34±8.13)年。两组患者性别、年龄、病程等资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

病例纳入标准：①符合桥本甲状腺炎的西医诊断标准，参照北京协和医院诊断标准[5]；
②符合中医正虚痰毒瘀互结证的辨证标准，参照《中药新药临床研究指导原则》[6]；
③年龄在18～65岁者；
④近期无严重感染和严重原发疾病者。排除标准：①不符合上述中西医诊断标准者；
②年龄在18～65岁之外者；
③合并有心脑、肝肾、造血系统等其他原发疾病者；
④有甲状腺其他病史者；
⑤有精神或心理病史者；
⑥妊娠或哺乳期妇女；
⑦药物过敏者。

1.2 治疗方法 低碘饮食、适当休息、补充所需要的热量和营养。甲状腺功能减退者给予左甲状腺素钠片(国药准字H20140051)口服，1次/d。伴有一过性甲状腺功能亢进者，给予美托洛尔(国药准字H32025390)治疗。

1.2.1 对照组：在基础治疗的基础上给予亚硒酸钠(国药准字号H31022699)200 μg口服，2次/d，治疗12周。

1.2.2 中药组：在基础治疗的基础上加用扶正解毒消瘿方(生黄芪、穿山甲、金银花各30 g，夏枯草、当归各12 g，连翘、半枝莲各15 g，全蝎 6 g，鳖甲、炙甘草各9 g)加减，怕热多汗者加生地、玄参、地骨皮；
畏寒面肿者加附子、淫羊藿、桂枝。由山东中医药大学附属医院煎药室煎药，200 ml/袋，共2袋，早晚饭后服用。每次200 ml,治疗12周。

1.3 观察指标 ①血清学指标：治疗前后采用ELISA试剂盒检测血清FT3、FT4、TSH、TG-Ab、TPO-Ab、IL-17、IL-6水平，流式细胞技术检测外周血单个核细胞(PMBC)Th17细胞、Treg细胞比率。②甲状腺体积：治疗前后及4周采用B超分别测量甲状腺每叶的长(D1)、宽(D2)和高(D3)，甲状腺叶体积=0.479×D1×D2×D3。③ 中医症候总积分：采用中医症候评分方法统计，治疗前后各评价1次。主症、次症、舌象、脉象均分为轻、中、重三级，症候轻、中、重积分分别为主症2、4、6分。次症、舌象、脉象均为1、2、3分。④ 安全性指标：治疗期间有无不良反应，治疗前后做三大常规、肝功能、肾功能、心电图等。

1.4 疗效标准 显效:总积分下降≥70%，实验室指标改善>70%；
有效:总积分下降30%～70%，实验室指标改善10%～30%；
无效:总积分下降<30%，实验室指标改善<10%[6]。

1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件进行分析。计数资料以[例(%)]表示，采用卡方检验；
计量资料以均数±标准差表示，采用t检验；
P<0.05表示差异具有统计学意义。

2.1 两组患者临床疗效比较 见表1。两组患者治疗前后综合疗效比较，中药组优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者治疗前后中医症候总积分比较 见表2。两组治疗前后比较积分均有明显下降(P<0.05)，治疗后中药组低于对照组(P<0.05)。

表2 两组患者治疗前后中医症候总积分比较(分)

2.3 两组患者治疗前后甲状腺功能比较 见表3。两组治疗后TSH水平明显下降，FT3、FT4水平显著升高(P<0.05)。组间比较，治疗后中药组FT4水平显著高于对照组(P<0.05)，TSH水平显著低于对照组(P<0.05)，FT3变化差异无统计学意义 (P>0.05)。表明中药组改善患者甲状腺激素水平较对照组更有效。

表3 两组患者治疗前后甲状腺功能比较

2.4 两组患者治疗前后血清TG-Ab、TPO-Ab水平比较 见表4。治疗后两组TG-Ab、TPO-Ab水平显著下降(P<0.05)，治疗后组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，说明中药组降低甲状腺抗体强于对照组。

表4 两组患者治疗前后血清TG-Ab、TPO-Ab水平比较(IU/ml)

2.5 两组患者治疗前后甲状腺体积比较 见表5。治疗后两组甲状腺体积明显减小(P<0.05)，治疗后组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，说明中药改善甲状腺体积效果优于对照组。

表5 两组患者治疗前后甲状腺体积比较(cm2)

2.6 两组患者治疗前后 Treg细胞比率、Th17细胞比率、Th17/Treg值比较 见表6。治疗后两组均升高Treg比率，降低Th17比率及Th17/Treg比值(P<0.05)。治疗后各指标组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，显示中药组改善Th17/Treg细胞轴失衡优于对照组。

表6 两组患者治疗前后 Treg细胞比率、Th17细胞比率、Th17/Treg值比较

2.7 两组患者治疗前后血清IL-17、IL-6水平比较 见表7。治疗后两组血清中IL-17、IL-6水平明显下降(P<0.05)，治疗后组间比较差异具有统计学意义，说明中药组效果优于对照组。

表7 两组患者治疗前后血清IL-17、IL-6水平比较(pg/ml)

2.8 不良反应比较 两组患者在治疗期间均无不良反应，安全指标均未见异常。

桥本甲状腺炎多数患者早期症状不明显，易被患者忽视，从而错过最佳治疗期[7-8]，影响患者生活质量。相关研究发现，HT的发生与Th17/ Treg失衡密切相关，其分泌的细胞因子也参与HT的发生及发展[9-10]。CD4+T细胞可以分化为Th17细胞、Treg细胞等细胞，与自身免疫性疾病有着密切关系。Th17细胞是辅助性T细胞中的一种，与多种自身免疫性疾病密切相关，主要通过分泌IL-6、IL-17、IL-23等炎症细胞因子，从而促进自身免疫反应。而Treg细胞和Th17细胞能相互抑制，主要分泌TGF-β、IL-10等细胞因子。有研究表明，Th17细胞和Treg细胞可以互相转化，两者存在着密切关系[11-14]。

有研究表明，中医药治疗HT具有多靶点治疗的优势，可明显改善患者甲状腺功能，还可以降低甲状腺抗体[15]，根本上调节机体免疫功能。胡春平等[16]发现蒲黄消瘿贴能够减轻患者症状，降低血清炎性细胞因子，而且可以增强细胞免疫功能，提高患者机体抵抗力。李姗[17]发现消瘿方不仅能提高临床治疗效果，而且能改善甲状腺抗体水平。HT属于“瘿病”范畴，现代医学对HT的辨证思路主要是分期辨证、分型辨证，但也有医家认为HT是因为素体禀赋不足所致，以正虚为本，气、血、痰为标，蕴结于颈前，虚实夹杂或本虚标实，治疗上以扶正消瘿为主，佐以活血化瘀、理气化痰、清热解毒等[18-20]。本研究中扶正解毒消瘿方以益气解毒、活血化痰为原则，组成为：生黄芪、夏枯草、穿山甲、鳖甲、金银花、连翘、半枝莲、全蝎、当归、炙甘草。方中生黄芪味甘，性微温，健脾益气扶正，现代药理中黄芪主要含有熊竹素、槲皮素、常春藤皂苷元，可以通过多通路、多靶点调控，减缓HT进程。夏枯草味辛、苦，性寒，化痰散结消肿，是基于文献治疗HT最常用的单味中药，可以通过IL-17信号通路等多个信号通路降低甲状腺抗体表达，减轻甲状腺组织破坏。穿山甲化痰消瘿活血，鳖甲软坚散结，金银花、连翘、半枝莲清热解毒，全蝎活血通络，当归活血，炙甘草健脾益气、调和诸药。

本研究中临床综合疗效、中医症候总积分、甲状腺功能、甲状腺抗体、甲状腺体积等结果显示，扶正解毒消瘿方比亚硒酸钠片更能明显改善HT患者的临床症状及体征，也说明扶正解毒消瘿方可能是通过提高甲状腺激素分泌，减少甲状腺组织破坏，从而降低甲状腺抗体表达。治疗后中药组升高Treg比率，降低Th17比率、Th17/Treg细胞比值、IL-17、IL-6均优于西药组，说明正虚痰毒瘀互结型桥本甲状腺炎患者确实存在着Th17/Treg细胞轴失衡，而扶正解毒消瘿方能够抑制CD4+T细胞向Th17细胞分化，促进CD4+T细胞向Treg细胞分化，降低Th17/Treg细胞比值，使血清中IL-17、IL-6分泌减少，从而调节机体免疫功能，改善Th17/Treg细胞轴失衡。

综上所述，扶正解毒消瘿方治疗正虚痰毒瘀互结型桥本甲状腺炎不仅能够提高临床治疗效果，改善甲状腺功能，降低甲状腺抗体，调节机体免疫功能，治疗或者延缓HT的进程，而且在治疗期间暂未发现不良反应，临床用药较安全。

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