卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗中晚期非小细胞肺癌的疗效

卢 伟，马西淼，李 礼，林 巍

海口市人民医院胸部外科，海口 570208

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是高发的肺部恶性肿瘤，常因无明显症状而错过最佳治疗时间[1-2]。对于局部晚期且不可手术切除的NSCLC患者经放化疗可获得长期生存；
晚期转移性NSCLC患者在化疗、靶向药物治疗和其他支持性治疗下可缓解症状，延长生存期[3-4]。阿帕替尼是一种新型分子靶向药物，能抑制肿瘤血管生成，从而改善预后，延长患者的生存时间[5]。卡瑞利珠单抗是一种人源化免疫球蛋白G4(immunoglobulin G4, IgG4)型单克隆抗体，可同时针对程序性死亡受体1(programmed death 1，PD-1)、程序性死亡配体1(programmed death ligand 1，PD-L1)及程序性死亡配体2(PD-L2)等靶点，阻断其之间的相互作用，恢复免疫功能，发挥协同抗肿瘤作用[6-7]。基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)的主要功能是重塑细胞外基质(extracellular matrix, ECM)的动态平衡，其降解Ⅳ型胶原的功能在肿瘤血管化、肿瘤细胞侵袭和迁移方面发挥着重要作用[8]。角质蛋白21-1(cytokeratins 21-1, CYERA21-1)是目前被广泛应用于检测肺癌的肿瘤标记物，尤其对NSCLC的诊断具有重要价值[9]。本研究拟通过探讨卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗中晚期NSCLC对MMP-9、CYERA21-1的影响，并分析其检测价值，以期为临床实现非化疗治疗NSCLC奠定理论基础。

1.1 一般资料

选取2018年6月～2021年6月在本院确诊为NSCLC的60例患者，其年龄、性别、吸烟史和体质量指数(BMI)等临床一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：①符合NSCLC诊断标准[10]；
②病理检查确诊为中晚期NSCLC；
③生存时间≥3个月；
④临床资料完整。排除标准：①表皮生长因子(epidermal growth factor receptor, EGFR)和活性氧(reactive oxygen species, ROS)等驱动基因突变；
②心、肝、肾等重要器官功能损失；
③精神状态不佳或认知不足；
④合并其他恶性肿瘤；
⑤不愿配合者。

1.2 治疗方法

患者静脉滴注卡瑞利珠单抗注射剂(苏州盛迪亚生物医药有限公司，规格：200 mg)，3周1次，同时口服甲磺酸阿帕替尼片(江苏恒瑞医药股份有限公司，规格：0.25 g)，每日1次，餐后0.5 h温水送服。3周为1个化疗周期，共治疗9周。

1.3 疗效标准

所有患者经3个化疗周期治疗后，依据实体肿瘤疗效评价标准 RECIST 1.1版相关规定评估患者的近期疗效和远期疗效[11]，完全缓解(complete remission, CR):病灶完全消失并维持4周以上；
部分缓解(partial remission, PR):病灶最大径及其最大垂直径乘积和减少>50%并维持4周以上；
好转(minimal response, MR)：病灶最大径及其最大垂直径乘积和减少25%～50%，并维持4周以上，无新病灶出现；
稳定(stable disease, SD)：病灶缩小<25%或增大少于25%，无新病灶出现；
进展(progressive disease, PD):病灶增大超过25%或出现新病灶。按疗效标准将患者分为缓解组和未缓解组，缓解组包括完全缓解患者、部分缓解患者和好转患者，未缓解组包括稳定患者和进展患者。远期疗效指标为中位生存时间、1年生存率、1年无病生存率、2年生存率和2年无病生存率，对每位患者进行为期2年的随访，中位生存期即当累积生存率为0.5时所对应的生存时间。

1.4 血清学指标

分别于治疗前后在清晨取所有患者空腹静脉血，离心取上层血清，-70 ℃冰箱保存待测，采用酶联免疫吸附法(enzyme linked immuno sorbent assay, ELISA)检测血清MMP-9水平，MMP-9试剂盒购自武汉益普生物科技有限公司；
采用化学发光法检测血清CYERA21-1水平，CYERA21-1试剂盒及全自动电化学发光免疫分析仪均购自瑞士Roche公司。

1.5 统计学方法

2.1 不同临床疗效患者血清学指标比较

治疗后，缓解组患者血清MMP-9和血清CYERA21-1水平均明显低于未缓解组(P<0.05)。见表1。

表1 不同临床疗效患者血清学指标比较

2.2 血清MMP-9及CYERA21-1在不同临床病理指标中的表达

血清MMP-9及CYERA21-1表达水平吸烟和非吸烟患者比较差异无统计学意义(P>0.05)，肿瘤直径大、病理分级高和肿瘤转移的NSCLC患者血清MMP-9及CYERA21-1表达水平明显高于肿瘤直径小、病理分级低和肿瘤未转移的患者(P<0.05)。见表2。

表2 血清MMP-9及CYERA21-1在不同临床病理指标中的表达

2.3 血清MMP-9及CYERA21-1对联合治疗疗效的诊断价值

对卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗后患者病情是否缓解进行变量赋值，缓解=0，未缓解=1；
血清MMP-9、CYERA21-1和联合鉴别诊断联合治疗疗效的AUC分别为0.769、0.804、0.916。联合检测联合治疗疗效的特异性和灵敏性更高。见表3和图1。

表3 血清MMP-9及CYERA21-1对联合治疗疗效的诊断价值

2.4 不同血清MMP-9水平患者生存率分析

以中位血清MMP-9水平为基准，将患者划分为MMP-9高水平(MMP-9>15.08 ng·mL-1)组和MMP-9低水平(MMP-9≤15.08 ng·mL-1)组。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗后，MMP-9高水平患者2年生存率为3.33%，MMP-9低水平患者2年生存率为23.33%。MMP-9低水平患者1、2年生存率和1、2年无病生存率均明显高于MMP-9高水平患者，MMP-9低水平患者中位生存时间明显长于MMP-9高水平患者(P<0.05)。见表4。

图1 血清MMP-9、CYERA21-1及联合检测的ROC结果

表4 不同血清MMP-9水平患者生存率分析 (n=30)

2.5 不同血清CYERA21-1水平患者生存率分析

以中位血清CYERA21-1水平为基准，将患者划分为CYERA21-1高水平(CYERA21-1>4.46 ng·mL-1)组和CYERA21-1低水平(CYERA21-1≤4.46 ng·mL-1)组。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗后，CYERA21-1高水平组患者2年生存率为6.67%，CYERA21-1低水平组患者2年生存率为20.00%。CYERA21-1低水平患者1、2年生存率和1、2年无病生存率均明显高于CYERA21-1高水平患者，CYERA21-1低水平患者中位生存时间明显长于CYERA21-1高水平患者(P<0.05)。见表5。

表5 不同血清CYERA21-1水平患者生存率分析 (n=30)

肺癌是全球范围内发病率及死亡率位居首位的恶性肿瘤，其中约85%肺癌患者被诊断为NSCLC，其起病隐匿，早期症状不显著，往往造成患者确诊时已发展为中晚期NSCLC，错过了最佳手术治疗时间。国内外对于中晚期NSCLC患者的治疗仍以化疗方式为主，如使用铂类化合物等，但铂类药物的疗效并不乐观[12-13]。研究显示[14]，阿帕替尼作为新型分子靶向药物被应用于多种恶性肿瘤疾病的治疗中。卡瑞利珠单抗是一种具有治疗功能的免疫检查点抑制剂，既往研究显示[15]，卡瑞利珠单抗可有效延长NSCLC患者的无进展生存期，为中晚期NSCLC患者带来新的希望。

本研究结果显示，吸烟是NSCLC患者发病危险因素之一。已有研究证实[16]，NSCLC的发生与患者吸烟(一生吸≥100只香烟)或暴露在二手烟环境中有关，是造成肺癌的危险因素，吸烟人群患肺癌的风险比终生不吸烟的人群高10倍，并且风险程度与吸烟量、烟龄和初始吸烟年龄呈正相关。MMP-9以酶原的形式从胞内分泌到胞外，可特异性降解ECM，从而参与肿瘤侵袭和迁移，因而在肿瘤细胞中表达增加[17]。CYFRA21-1主要分布于层状或鳞状上皮细胞胞质中，因其极高的敏感度而作为肺癌肿瘤标志物被广泛应用于临床，临床证实，CYFRA21-1在NSCLC鉴别诊断、预后评估及晚期肺癌治疗效果监测等方面发挥着重要作用[18]。

本研究结果显示，NSCLC患者血清MMP-9及CYERA21-1水平明显较高，说明MMP-9和CYERA21-1水平可作为血清学指标初步判断是否患有NSCLC。同时，本研究结果显示，NSCLC患者血清MMP-9及CYERA21-1表达水平与患者肿瘤大小、病理分级、远端转移和淋巴结转移等临床病理特征息息相关，其水平越高表示患者病情缓解情况越差，说明临床亦可以将MMP-9及CYERA21-1用于对患者病情进展的评估和治疗后的疗效监测中。本研究结果显示，MMP-9、CYERA21-1低水平患者1、2年生存率和1、2年无病生存率均明显高于MMP-9、CYERA21-1高水平患者，MMP-9、CYERA21-1低水平患者中位生存时间明显长于MMP-9、CYERA21-1高水平患者，说明血清MMP-9和CYERA21-1水平可作为预后评估的标志，用以预测患者远期疗效。既往研究显示[19-20]，血清MMP-9和CYERA21-1水平可作为临床标志物，为接受化疗的中晚期NSCLC患者临床疗效提供参考。MMP-9能分解呼吸道和肺内的结构复合物，参与呼吸道和肺重建。血清CYFRA21-1水平与年龄、性别、吸烟史等因素无关，同时肺炎、肺结核等疾病一般不会引起其水平升高，其高特异度的特点使CYFRA21-1被视为优秀的肿瘤标志物，通过对其水平高低变化来评估患者治疗疗效或追踪早期复发。研究证明[21]，血清CYFRA21-1高水平提示疾病处于进展期和预后不良，治疗成功的标志是血清CYFRA21-1水平迅速下降，若治疗后复发则表现为血清CYFRA21-1水平下降后升高。

本研究结果显示，血清MMP-9、CYERA21-1及联合鉴别诊断联合治疗疗效的AUC分别为0.769、0.804、0.916。MMP-9、CYFRA21-1单项检测结果呈现出灵敏度较高、特异度稍低的特点，说明单项检测易出现假阳性，造成误诊，不利于治疗后疗效评估。而联合检测大幅提高了诊断灵敏度和特异度，说明联合检测可弥补单项检测的不足，更能准确反应患者治疗后的临床疗效。

综上所述，由于血清MMP-9和CYERA21-1水平与NSCLC临床病理特征密切相关，因此中晚期NSCLC患者接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗后，血清MMP-9和CYERA21-1水平下降说明治疗起到缓解作用，可通过血清MMP-9和CYERA21-1水平客观评估患者的临床疗效。

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