布托啡诺联合氟比洛芬酯预防止血带致肢体缺血再灌注损伤临床观察

李海英，张玉平，邓秀丽

(1.河北省张家口市第二医院麻醉科，河北 张家口 075000；
2.河北北方学院病生教研室，河北 张家口 075000；
3.河北北方学院档案馆，河北 张家口 075000)

止血带压迫是骨科手术中常用技术，可减少失血，但止血带压迫解除后可产生大量氧自由基、激活多种细胞因子，易导致患肢缺血再灌注损伤(ischemical reperfusion injury，IRI)，加剧术后炎性疼痛，严重者可致远隔器官受损[1-2]。如何减轻止血带反应引发的IRI对改善患者预后具有重要意义。布托啡诺属阿片受体激动-拮抗剂，是骨科超前镇痛用药，氟比洛芬酯为选择性环氧酶抑制剂，主要用于疼痛治疗、炎性疾病等领域，二者通过不同机制均可发挥镇痛、抗应激等作用[3-5]。布托啡诺联合氟比洛芬酯预处理可能有利于肢体IRI保护，本研究创新性探究布托啡诺、氟比洛芬酯联合对止血带致肢体IRI保护作用，旨在为临床有效减轻止血带反应、预防肢体IRI提供理论依据。现报告如下。

1.1一般资料 选取2021年7—12月于河北省张家口市第二医院行人工单膝置换术患者120例随机分为对照组、布托啡诺组、氟比洛芬酯组、联合组4组，各30例。4组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 4组一般资料比较Table 1 Comparison of general data in four groups

本研究经医院伦理委员会审批通过。

1.2纳入标准及排除标准 纳入标准：首次接受人工单膝置换术；
术前1个月未使用皮质醇激素、抗凝药物、免疫抑制剂等；
患者及近亲属均了解本研究并签订知情同意书。排除标准：伴有血液系统疾病、免疫性疾病；
存在其他部位骨折；
伴有闭塞性脉管炎、下肢静脉血栓；
对本研究规定药物存在禁忌证；
存在沟通障碍、精神疾病。

1.3方法 入室常规监测心率(heart rate，HR)、平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)、动脉血氧饱和度(arterial oxygen saturation，SpO2)，开放上肢静脉通道，面罩6 L/min吸氧，均于L3～4间隙行腰硬联合麻醉，穿刺成功后将15 mg罗哌卡因(瑞阳制药股份有限公司，批准文号为H20183152)注入蛛网膜下腔，麻醉平面维持于T10以下。采用驱血带自患肢远端向近端驱血后，在大腿下1/3处使用SCANDMED电动单泵气压止血带(Code 600-20型)，压力设置：220 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，持续时间<90 min。下肢止血带充气前10 min给药，4组给药如下：布托啡诺组给予1 mg布托啡诺静脉入壶，60滴/min；
氟比洛芬酯组以1 mg/kg剂量给予氟比洛芬酯静脉注射，注射时间10 min；
联合组同时给予布托啡诺、氟比洛芬酯，剂量用法同上；
对照组给予5 mL生理盐水静脉注射。止血带应用期间保持脉搏血氧饱和度>95%，血流动力学平稳。

1.4观察指标 ①比较4组麻醉前5 min(T0)、上止血带前5 min(T1)、松止血带前5 min(T2)、松止血带后30 min(T3)HR、MAP、SpO2。②比较4组不同时点间、丙二醛(malondialdehyde，MDA)、超氧化物歧化酶(superoxidedismutase，SOD)，为主要观察指标。于不同时点间采集4组4 mL肘空腹静脉血，以10 cm半径离心(3 000 r/min)15 min，取血清，以双抗体夹心酶联免疫吸附法检测MDA、SOD水平。③比较4组不同时点间肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素8(interleukin-8，IL-8)、白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)。于不同时点间采集4组4 mL肘空腹静脉血，以10 cm半径离心(3 000 r/min，5 min)取上清液，以酶联免疫吸附法检测IL-8、TNF-α、IL-6水平。④比较4组术后2 d患肢腓肠肌周径、膝关节周径及股四头肌周径较术前的增加率。⑤分别于术前、术后12 h、术后24 h、术后72 h采用疼痛视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)评估4组疼痛程度。

1.5统计学方法 应用SPSS 23.0统计软件分析数据。计量资料比较采用独立样本的t检验、单因素方差分析、LSD-t检验和重复测量方差分析，计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2.14组HR、MAP、SpO2比较 4组不同时点间、组间、组间·时点间交互作用HR、MAP、SpO2比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 4组HR、MAP、SpO2比较Table 2 Comparison of HR, MAP and SpO2 in four groups

2.24组MDA、SOD比较 对照组、布托啡诺组、氟比洛芬酯组不同时点间、组间、组间·时点间交互作用MDA、SOD比较差异有统计学意义(P<0.05)；
对照组、布托啡诺组、氟比洛芬酯组T1、T2、T3MDA均高于T0，SOD均低于T0，差异有统计学意义(P<0.05)；
联合组、布托啡诺组、氟比洛芬酯组T1、T2、T3MDA低于对照组，SOD高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；
联合组T1、T2、T3MDA低于布托啡诺组、氟比洛芬酯组，SOD高于布托啡诺组、氟比洛芬酯组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 4组MDA、SOD比较Table 3 Comparison of MDA and SOD in four groups

2.34组TNF-α、IL-8、IL-6比较 对照组、布托啡诺组、氟比洛芬酯组不同时点间、组间、组间·时点间TNF-α、IL-8、IL-6比较差异有统计学意义(P<0.05)；
对照组、布托啡诺组、氟比洛芬酯组T1、T2、T3TNF-α、IL-8、IL-6高于T0，差异有统计学意义(P<0.05)；
布托啡诺组、氟比洛芬酯组T1、T2、T3TNF-α、IL-8、IL-6低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；
联合组T1、T2、T3TNF-α、IL-8、IL-6低于布托啡诺组、氟比洛芬酯组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 4组TNF-α、IL-8、IL-6比较Table 4 Comparison of TNF-α,IL-8 and IL-6 in four groups

2.4患肢腓肠肌周径、膝关节周径及股四头肌周径增加率 4组患肢腓肠肌周径、膝关节周径及股四头肌周径增加率比较差异有统计学意义(P<0.05)。联合组、布托啡诺组、氟比洛芬酯组患肢腓肠肌周径、膝关节周径及股四头肌周径增加率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，联合组患肢腓肠肌周径、膝关节周径及股四头肌周径增加率低于布托啡诺组、氟比洛芬酯组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 4组患肢腓肠肌周径、膝关节周径及股四头肌周径增加率比较Table 5 Comparis on of increase rate of gastrocnemius muscle circumference of the affected limb, knee joint circumference and quadriceps muscle circumference in four groups

2.5疼痛程度 4组疼痛VAS评分比较差异有统计学意义(P<0.05)；
联合组、布托啡诺组、氟比洛芬酯组术后12 h、术后24 h、术后72 h疼痛VAS评分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；
联合组术后12 h、术后24 h、术后72 h疼痛VAS评分低于布托啡诺组、氟比洛芬酯组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 4组疼痛VAS评分比较Table 6 Comparison of pain VAS scores in four groups 分)

止血带后肢体再灌注时，经黄嘌呤氧化酶作用产生大量氧自由基，氧自由基过量生成可造成共价键结合损伤、脂质过氧化损伤，氧化应激反应是引发IRI的主要病理机制[6-7]。SOD作为活性蛋白酶，在机体氧自由基清除的自我保护机制中发挥重要作用，进一步保护骨骼肌组织，其可客观反映肢体骨骼肌IRI[8]。有研究表明，缺血再灌注后，随时间推移SOD表达呈升高趋势，12 h左右达高峰[9]。本研究显示，4组T1～T3MDA均高于T0，可明确止血带对机体IRI的存在，缺血再灌注后机体的氧化、抗氧化失衡，SOD活性降低，氧自由基生成进一步损伤细胞，影响患肢术后愈合。MDA是氧自由基过氧化作用的代谢产物，反映氧自由基代谢，间接反映IRI氧化应激损伤程度；
随着MDA水平降低，IRI程度加重[10-11]。本研究在T1～T3时布托啡诺组、氟比洛芬酯组、联合组的SOD活性高于对照组，MDA低于对照组，且联合组尤为明显。可由此判断：布托啡诺、氟比洛芬酯、二者联合均可减轻IRI后的氧化应激反应，发挥保护作用，其中二者联合应用效果更佳。分析认为，氟比洛芬酯是以脂微球为药物载体的新型的非甾体类抗炎药物，其脂微球可选择性蓄积于血管损伤、炎症组织，发挥靶向治疗作用；
一方面可直接作用于局部，抑制炎性因子，另一方面可抑制环氧合酶以减少前列腺素的合成，进一步调节炎症反应[12-13]。既往研究认为，布托啡诺可激活κ受体，选择性结合κ受体，开放KATP通道，维持K+外流，调节MDA水平并减少钙超载，提升抗氧化应激能力并减轻炎症反应[14-16]。本研究在既往研究基础上采用布托啡诺、氟比洛芬酯联合，可经不同途径发挥抗炎、抗氧化应激作用，从而减轻止血带反应引发的IRI。

止血带所致肢体IRI可促使血管内皮组织中单核细胞、中性粒细胞活性提升，从而刺激IL-6、TNF-α等炎性介质大量表达，引发患肢炎症反应[17]。TNF-α、IL-8、IL-6异常表达具有促炎作用，可促使内皮细胞与白细胞黏附，加剧炎性浸润，导致IRI。本研究结果表明，T1～T3时点联合组TNF-α、IL-8、IL-6低于布托啡诺组、氟比洛芬酯组、对照组(P<0.05)，提示布托啡诺、氟比洛芬酯对IRI的保护作用可能与抑制炎症因子有关，可通过降低炎性因子水平减轻止血带反应。另外本研究结果显示，联合组术后12 h、24 h、72 h疼痛VAS评分较低，可以推断布托啡诺、氟比洛芬酯通过抑制TNF-α、IL-6等因子水平及各促炎因子之间的相关作用，打断“炎症级联反应”，改善患肢创口局部及机体全身炎性反应，进一步发挥IRI保护作用，缓解患者术后疼痛。术中止血带的使用还会影响肢体远端血液循环，静脉回流受阻导致小腿肿胀，IRI可加重血管内皮损伤；
另血液黏度升高，进一步加剧腓肠肌、股四头肌等局部肿胀程度[18-19]。本研究联合组患肢腓肠肌周径、膝关节周径及股四头肌周径增加率低于其他3组(P<0.05)，说明联合组中一方面氟比洛芬酯的靶向性使药物聚集于炎症部位，以保护细胞膜；
另一方面布托啡诺激活κ受体以调节MDA水平，减轻炎症反应，进一步提高抗氧化能力，更利于缓解腿部肿胀。同时4组不同时点间、组间HR、MAP、SpO2比较差异无统计学意义(P>0.05)，说明布托啡诺、氟比洛芬酯联合应用对患者生命体征无明显影响，具有一定安全性。

综上所述，布托啡诺、氟比洛芬酯及二者联合应用于止血带引起的IRI，均可一定程度可抑制炎症反应、氧化应激，减轻小腿肿胀及疼痛，为临床减轻止血带反应及改善预后提供临床指导。

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