亚麻醉剂量艾司氯胺酮对全子宫切除术患者术后睡眠质量的影响

梁士权，王建刚，田首元，郭志佳，朱 健，冯兆胜，武亚芸

睡眠对于维持机体的生理平衡至关重要，尽管麻醉技术和外科手术方法在不断进步，但是麻醉方式的选择、阿片类药物的应用、手术切口的大小和疼痛等仍会对患者术后睡眠造成不良影响。术后睡眠障碍(Postoperative sleep disturbances，POSD)是指患者术后早期睡眠结构和质量发生变化，通常表现为快速动眼睡眠减少，清醒时间延长和睡眠碎片化[1]，POSD会严重影响患者术后的昼夜节律、疼痛程度、炎症反应、认知功能和心血管结局等，导致患者术后康复时间延长，死亡率增加[2]。氯胺酮是一种经典的麻醉剂，是唯一一种兼有镇静、镇痛和遗忘作用的麻醉药物，其具有一些副作用，包括恶心、呕吐、血压升高、苏醒时间延长和神经系统不良反应等，正是由于这些副作用限制了其临床使用[3]。艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋拆分产品，其作用位点有N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA)受体、单胺类受体、阿片类受体等，相对于氯胺酮，其镇痛作用更强，副作用更少[4]。已有相关研究表明，氯胺酮可以改善患者围术期的睡眠质量，但是目前关于艾司氯胺酮对患者术后睡眠质量的影响的报道很少[5]。故本文探讨术前注射亚麻醉剂量艾司氯胺酮对腹腔镜全子宫切除术患者术后睡眠质量的影响。

1.1 研究对象 选取2021年10月至2022年5月在山西医科大学第一医院行全麻下行腹腔镜全子宫切除术患者106例，ASA分级为I～II级，年龄为20～65岁，按照随机数字表法分为艾司氯胺酮组(n=53)和对照组(n=53)。本研究通过山西医科大学第一医院伦理委员会批准，批件号：【2021】伦审字(K089)号，所有患者或家属术前均同意并自愿签署知情同意书。

根据既往文献资料，全身麻醉下行腹腔镜子宫全切术患者术后PSQI评分为(15.9±8.2)分，当PSQI评分下降25%时，差异具有统计学意义[6]。效应值=3.975分(15.9分×25%)，PSQI评分标准差为8.2分，标准化效应值=效应值/标准差=3.975/8.2=0.484≈0.5。经假设检验，α=0.05、β=0.10，计算得出每组需要48例，允许病例10%的脱落率，即两组各纳入53例病例。

1.3 研究方案 患者术前常规禁饮食，入手术室前开放外周静脉通路，入室后连接监护仪，常规监测ECG、HR、BP、SpO2、PETCO2和BIS，面罩吸氧3 L/min。麻醉诱导：两组患者依次静脉注射咪达唑仑1～3 mg，舒芬太尼0.2～0.4 μg/kg，丙泊酚2～3 mg/kg，顺式阿曲库铵0.15 mg/kg，3 min后于可视喉镜下行气管内插管术。麻醉维持：两组持续泵注丙泊酚4～9 mg/(kg·h)、瑞芬太尼10～20 μg/(kg·h)，间断静脉注射顺式阿曲库铵(每次给药剂量为0.03 mg/kg)。艾司氯胺酮组于切皮前静脉注射0.3 mg/kg艾司氯胺酮。术中根据手术刺激大小调节麻醉深度，维持BP和HR波动不超过基础水平20%，BIS值处于40～60，设置潮气量6～8 ml/kg，通气频率12～16次/min，PEEP 3～5 cmH2O，维持PETCO235～40 mmHg。麻醉终止：在手术结束前5 min停用丙泊酚、瑞芬太尼，手术结束前30 min停止使用顺式阿曲库铵。术后镇痛：根据患者体重采用相同配方配置镇痛泵(舒芬太尼100 μg，昂丹司琼12 mg，0.9%氯化钠溶液稀释至100 ml，泵注速度1.5 ml/h，自控镇痛量1.0 ml，锁定时间15 min)，术后连接静脉镇痛泵进行静脉患者自控镇痛(Patient controlled intravenous analgesia，PCIA)。

1.4 观察指标 ①于术前(T0)、术后当天(T1)、术后2 d(T2)采用PSQI和SDS评估患者睡眠状况和抑郁状态；
②使用可穿戴智能手环分别于术前1晚(T0)、手术当晚(T1)、术后2晚(T2)对患者进行客观睡眠评估，包括总睡眠时长、深睡眠时长和觉醒次数；
③分别于术后4 h(T3)、术后48 h(T4)采用疼痛数字评分(Numerical rating scale，NRS)对患者进行疼痛评估，记录患者镇痛泵舒芬太尼的使用量，当NRS>4分时，给予患者静脉注射氟比洛芬酯50 mg；
④记录患者术中喉痉挛、术后恶心、呕吐、头痛、谵妄等不良反应的发生率。

本研究共纳入106例患者，其中3例术中转为开腹，1例术后失访而被剔除，最终纳入102例患者，艾司氯胺酮组50例，对照组52例。

2.1 两组患者一般资料比较 两组患者年龄、身高、体重、ASA分级、月经史、手术时长等差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料、疾病史及手术时长比较

2.2 两组患者PSQI评分及SDS评分比较 两组患者T0时PSQI评分及SDS评分差异无统计学意义(P>0.05)；
在T1、T2时，艾司氯胺酮组患者PSQI评分及SDS评分低于对照组，两组患者PSQI评分及SDS评分均高于T0时(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者各时间点PSQI评分及SDS评分比较(分)

2.3 两组患者睡眠结构比较 两组患者T0时总睡眠时长、深睡眠时长、觉醒次数差异无统计学意义(P>0.05)。T1、T2时，艾司氯胺酮组患者总睡眠时长及深睡眠时长均长于对照组(P<0.05)，且长于T0(P<0.05)；
T1时对照组患者总睡眠时长长于T0，但深睡眠时长短于T0(P<0.05)；
T2时对照组患者总睡眠时长长于T0(P<0.05)，深睡眠时长与T0相比，差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者T0时觉醒次数差异无统计学意义(P>0.05)，T1、T2时艾司氯胺酮组觉醒次数少于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者睡眠结构比较

2.4 两组患者术后NRS、镇痛泵按压次数及补救镇痛次数比较 T3、T4时艾司氯胺酮组患者NRS评分和舒芬太尼用量均低于对照组(P<0.05)，T3时艾司氯胺酮组患者补救镇痛例数少于对照组(P<0.05)，T4时两组患者补救镇痛例数比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组患者术后NRS评分、舒芬太尼消耗量补救镇痛例数比较

2.5 两组患者术中及术后不良反应发生率比较 两组患者术中及术后不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 两组患者术中及术后不良反应发生率比较[例(%)]

艾司氯胺酮是一种NMDA受体拮抗剂，其效价高、受体亲和力强，故临床应用剂量仅为氯胺酮的一半，患者术后恢复期短、认知功能恢复快、副作用发生率更低[4]。既往研究表明，单次给予0.5 mg/kg艾司氯胺酮与1 mg/kg氯胺酮相比，艾司氯胺酮组患者术后不良反应发生率低于氯胺酮组，且术后苏醒较快，可安全地应用于中国患者[7]。另有研究表明，麻醉诱导时给予0.2 mg/kg艾司氯胺酮，老年患者术中血流动力学更加稳定，阿片类药物诱发咳嗽的发生率减少，且精神错乱、恶心、呕吐等副作用发生率没有增加[8]。故结合艾司氯胺酮说明书和预实验结果，本研究选择麻醉诱导时艾司氯胺酮静脉注射剂量为0.3 mg/kg。

高睡眠质量可加速切口愈合，减少炎症反应，促进机体康复，是加速康复外科中重要的一环，POSD被定义为全身麻醉术后早期出现的睡眠结构的改变和睡眠质量的降低，是一种常见的术后并发症，其发生率高达64.9%[2，9]。本研究使用PSQI评分对患者的睡眠质量进行了评估，并使用手环记录了患者的睡眠时长，结果显示，在T1、T2时，艾司氯胺酮组患者PSQI评分更低，表明艾司氯胺酮组患者对睡眠质量主观评价更好。两组患者的总睡眠时长在术后时较术前都有所增加，但艾司氯胺酮组患者总睡眠时间增加更多；
艾司氯胺酮组患者术后的深睡眠时间多于对照组，且觉醒次数减少。深睡眠也被称为“黄金睡眠”，是反映患者睡眠质量最重要的指标，深睡眠时间越长，患者睡眠质量越高。故术前应用亚麻醉剂量艾司氯胺酮不仅增加了患者的睡眠时长，还提升了患者的睡眠质量。在本研究中，患者术前PSQI评分和睡眠时长出现了不匹配的现象，我们考虑是因为术前采集的PSQI评分评估的是术前1个月的睡眠质量，而手环采集的是术前1 d的睡眠时长，患者入院后，由于病房的噪声、光亮及对手术的恐惧、焦虑等都会造成患者术前睡眠质量下降，表现为PSQI评分升高、总睡眠时长减少。

艾司氯胺酮改善患者术后睡眠质量与以下几点相关：①调节脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)：阻断NMDA受体会导致α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(Alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid，AMPAR)表达上调，激活AMPAR可刺激BDNF的释放，已有研究表明，输注艾司氯胺酮后，血清中BDNF水平会显著升高[5，10]。BDNF属于神经营养因子家族，是一种神经可塑性的调节剂，可以调节人类睡眠，增加慢波睡眠时长、快动眼睡眠潜伏期和持续时间，且BDNF可以改善患者的抑郁症状，这与艾司氯胺酮的抗抑郁作用相关[11-12]。②减轻术后疼痛：疼痛可延长患者睡眠的潜伏期，减少总睡眠时长，而且睡眠障碍也可增加患者对疼痛的敏感性，降低患者疼痛阈值，造成恶性循环。艾司氯胺酮通过直接阻断NMDA受体，产生麻醉、镇痛及遗忘作用，并通过间接阻断阿片受体，产生中枢抗伤害感受，相关研究已表明，围术期使用艾司氯胺酮可使患者术后疼痛程度减轻20%～25%[13-14]。在本研究中，艾司氯胺酮组患者术后NRS评分较对照组降低，镇痛泵中舒芬太尼用量也更少，术后4 h采用补救镇痛例数更少，这提示艾司氯胺酮可以减轻术后短期的疼痛程度，这与Wang等[13]的研究结果一致。③减少阿片类药物的应用：阿片类药物会减少患者快速动眼睡眠和深度睡眠时间，增加轻度睡眠时间，导致睡眠中断，无论是急性给药或是长期使用的患者，睡眠质量都可能会受到影响，NMDA受体拮抗剂可预防阿片类药物的急性耐受及其引起的痛觉过敏，减少阿片类药物的使用，从而改善术后睡眠质量[15-17]。既往研究表明，小剂量氯胺酮(0.35 mg/kg)可以减少20%的阿片类药物用量，Jonkman等[18]在经皮肝射频消融术中使用艾司氯胺酮，发现瑞芬太尼用量明显减少。④抗抑郁、抗炎作用：围术期患者可能会因自身病情或接受手术而存在焦虑、忧郁，有研究显示，超过一半的宫颈癌患者存在焦虑或者抑郁状态[19]。在多数情况下睡眠障碍是抑郁症的主要症状，炎症与抑郁症之间也有很强的关系，三者互相影响[5]。艾司氯胺酮具有抗抑郁作用，在国内外已广泛应用。相关研究表明，小剂量艾司氯胺酮可以降低剖宫产孕妇术后疼痛程度，并有效改善患者产后抑郁[20]；
艾司氯胺酮可调节炎症反应，减少NO和促炎细胞因子(TNF-α、IL-6、IL-8)产生，增强抗炎细胞因子作用，减轻炎性疼痛，这些对于改善患者术后睡眠都是有益的[21]。本研究结果显示，虽然两组患者术后SDS评分分级都处于无抑郁发生阶段，但是艾司氯胺酮组患者SDS评分更低，表明艾司氯胺酮对于改善抑郁更有积极作用。

本研究存在以下局限性：①本研究为小样本、单中心临床研究，仅对行腹腔镜手术的女性患者进行了观察，未来可行大样本、多中心的深入研究；
②由于住院时间限制，本研究只评估了住院患者术后2 d的睡眠质量，对于远期睡眠质量的影响不得而知；
③本研究基于既往论文及预实验结果选择给予患者0.3 mg/kg的艾司氯胺酮，可能并非该药物的最佳剂量，需要进一步实验论证。

综上所述，在本实验条件下，术前给予亚麻醉剂量艾司氯胺酮可以改善腹腔镜全子宫切除术患者术后睡眠质量，且未增加术中及术后不良反应的发生率。

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