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脐带间充质干细胞在阿尔茨海默病及促神经分化中的研究进展

来源:专题范文 时间:2024-01-28 13:38:01

韩 雪, 王 蕾, 孙 旭, 宁家辉, 衣红杰, 赵 婧

(1.山东中医药大学, 山东 济南 250014 2.山东中医药大学第二附属医院神经内科, 山东 济南 250001)

阿尔茨海默病(AD)早在临床症状出现前就已发生神经病理改变,最终发展为严重的痴呆。间充质干细胞(MSCs)移植治疗技术是近年来新兴的细胞修复治疗技术。脐带间充质干细胞(UC-MSCs)具有多向分化潜能,移植后可改善AD导致的认知功能障碍。可靠的体外诱导方式可以促进MSCs靶向神经元分化,提高生物利用率。本文着重对UC-MSCs的特性和优势、治疗AD可能的机制、体外诱导靶向分化的方式展开综述,旨在为UC-MSCs治疗AD的实验和临床研究提供理论依据,为治疗AD寻找新思路。

当下明确批准治疗AD的药物主要有乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂,但仅可暂时改善症状,对疾病病程没有影响。目前药物开发更多地瞄准疾病修饰疗法,能够延缓AD临床病程甚至逆转认知衰老。近年来靶向菌-肠-脑轴和抗淀粉样单克隆抗体成为研究热点,但长期的疗效和安全性存在巨大争议[1]。研究[2]显示中药也可抑制β-淀粉样蛋白(Aβ)异常沉积和Tau蛋白过度磷酸化,包括单味中药和复方制剂,但具体机制和毒副作用未阐明。除药物治疗外,非药物治疗轻中度AD也获得极大关注。研究[3]证明运动锻炼对脑功能具有直接的益处,有氧运动可以增加脑血流量,提高氧利用率,改善突触可塑性和促进神经发生,协同认知训练效果更佳,可以涉及记忆、计算、语言等多个领域。感觉刺激包括音乐疗法、芳香疗法、光疗法等,能缓解AD患者的焦虑抑郁情绪,调节睡眠节律,改善认知和行为[4]。此外,针灸、经颅磁刺激等也可改善认知障碍,提高AD患者的日常生活能力。但这些方法治疗效果仍需要大规模数据的支持。总之,目前尚无明确治疗AD的有效方法。近年来大量关注点集中在MSCs移植治疗AD上[5]。

MSCs作为可持续自我更新、增殖分化的干细胞,广泛存在于多种组织,用于神经再生技术的MSCs来源以骨髓、脂肪和脐带研究较多。骨髓间充质干细胞(BMSCs)收集需经骨髓穿刺获取,且一次获得细胞数量有限,具有分化能力强、免疫原性低、伦理问题少等特点。Nakano等[6]通过APP/PS1小鼠脑室内注射BMSCs将外泌体miR-146a转移到星形胶质细胞中,可减轻神经炎症并促进突触发生,改善了学习记忆障碍,但对Aβ聚集和神经元凋亡没有影响。脂肪间充质干细胞(ADSCs)在局麻下吸脂获得,比BMSCs来源更广泛。UC-MSCs来自分娩后废弃的脐带,获取途径方便,对于供体几乎没有创伤,伦理问题更少。黄平等[7]研究表明UC-MSCs较ADSCs对外周血单核细胞的抑制作用更强,同时缺少抗原主要组织相容性复合体Ⅱ和共刺激表面抗原CD40、CD80和CD86,所以在免疫排斥方面优于ADSCs;
在诱导分化方面,Drela等[8]研究表明与BMSCs相比,UC-MSCs维持在更早的胚胎期,旁分泌作用更强,诱导后表现出更高的神经谱系分化倾向;
以上两项实验还表明相同培养条件下UC-MSCs体外增殖率高于BMSCs和ADSCs。相比之下UC-MSCs优势更明显,可能是神经修复治疗更合适的MSCs来源。

3.1提供神经营养因子,促进神经结构的重建:脑源性神经营养因子(BDNF)和神经生长因子(NGF)是最常见的神经营养因子,可以促进神经发生和突触形成。BDNF对AD导致的胆碱能神经元丢失及胶质细胞异常激活具有潜在保护作用,增加表达可以减缓AD的病情进展和认知功能下降。刘莎等[9]通过立体定位法将UC-MSCs移植到AD大鼠海马CA1区,BDNF和NGF表达均增加,改善局部微环境,促进神经结构重建。神经营养因子还可以诱导UC-MSCs分化为神经元并促进其成熟。李云逸等[10]研究表明体外过表达NGF和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的UC-MSCs组较单纯培养基组产生了更多的神经样细胞团块,人重肽神经丝蛋白、神经元特异性烯醇化酶(NSE)表达增加,诱导UC-MSCs向神经细胞分化。UC-MSCs移植可提供神经营养因子,增加神经递质表达,营造适合神经元迁移和神经再生的微环境,促进神经元增殖分化。

3.2诱导神经元分化,增强突触可塑性:研究[11]发现Aβ沉积和Tau过度磷酸化引起细胞膜孔隙形成,大量Ca2+内流,破坏细胞钙平衡,氧自由基增加,导致突触丢失、细胞骨架破坏,神经元死亡,参与AD发生。而UC-MSCs可以分化为神经元样细胞,促进突触的重构和神经再生。突触素是突触功能成熟和神经递质释放的重要蛋白,高度参与突触功能和神经可塑性。Doshmanziari等[12]移植UC-MSCs后明显上调突触素和生长相关蛋白-43的表达,大鼠海马区基于新生的轴突神经纤维,可建立更加完善的神经信号传导通路。因此,UC-MSCs能通过表达更高水平的神经元相关基因,分化为特定神经元,修复神经鞘和细胞骨架,恢复突触之间的联系,激活内源性神经发生,重建大脑损伤的神经功能回路。

3.3减轻神经炎症,诱导胶质细胞清除功能:神经炎症是AD的发病机制之一。小胶质细胞可以表达经典激活“促炎”(M1)表型和交替激活“抗炎”(M2)表型。Aβ异常沉积可以触发先天免疫反应,结合小胶质细胞上的模式识别受体,M1表型表达增加,M2表型的免疫调节和修复作用受到抑制,释放炎症介质,导致AD进展。Xu等[13]研究显示UC-MSCs通过调节小胶质细胞自噬相关蛋白和增强Aβ降解酶表达,保护小胶质细胞和神经元免受Aβ的神经毒性侵害,促进Aβ被吞噬,防止细胞凋亡。综上,UC-MSCs移植通过交替激活小胶质细胞来调节炎性细胞因子的分泌,抑制神经炎症,分泌Aβ蛋白水解酶,进一步恢复组织稳态,改善AD患者的大脑微环境。

MSCs的神经元分化潜能是治疗AD最有希望的修复机制。但MSCs移植后多分布在肺脏、肝脏等,细胞存活率低,且受自身多种分化潜能的影响,能特异性分化为神经细胞的MSCs也非常有限。因此如何提高MSCs的生物利用率,促进向神经元靶向分化、提高新生神经细胞的成熟率及存活率成为研究热点。

4.1化学诱导剂:最早的诱导方案就是使用化学混合物,如β-巯基乙醇、二甲基亚砜等。刘雨思等[14]取P3代UC-MSCs加入β-巯基乙醇和胎牛血清进行预诱导,加入二甲基亚砜和丁羟基茴香醚正式诱导后发现胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、NSE及微管相关蛋白表达阳性,GFAP是星形胶质细胞标志物,表明UC-MSCs可以分化为胶质细胞和神经元。使用化学剂诱导速度快,分化明显,但是会对细胞产生毒性作用,同时有些学者认为该方法导致的细胞形态改变可能是应激反应,不是真正向神经元分化,可能不适合体内移植[15]。

4.2神经营养因子:目前最常用的诱导方案是采用具有神经功能的细胞因子与MSCs结合。神经营养因子是一种小分子蛋白,对细胞损伤小,安全性相对较高,经常被添加到培养液中以促进神经干细胞分化,如bFGF、BDNF、NGF、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、表皮生长因子(EGF)等。bFGF和EGF是使用频率最高的神经诱导因子。bFGF是广谱的神经营养因子和促有丝分裂因子,除了促进干细胞增殖外,还可决定其分化方向,与EGF协同可以促进神经元存活和分化。MSCs表达TrkA和TrkB受体,BDNF与细胞膜上受体结合,激活一系列细胞生物学反应,促进MSCs向成熟神经元分化。但神经因子分子量小,半衰期短,易代谢,直接注入体内难以满足治疗需求。因此,需建立一种有效、持续释放细胞因子的方法提高分化效率。目前基因转染技术可以帮助解决这一问题,体外转染神经因子质粒进入MSCs,不断分泌细胞因子以实现自我诱导。IGF-1是一种促生长肽,参与中枢和外周组织的分化和增殖,在生长、发育和衰老中发挥作用。综上,将干细胞与相关神经因子相结合的方法似乎更有前途。

4.3中药分子:目前可以诱导MSCs神经分化的中药分子有银杏叶提取物、黄连素、黄芪甲苷等。闫冬冬等[16]在UC-MSCs培养基中加入不同浓度黄连素诱导液,80%以上细胞特异性表达巢蛋白、NSE、GFAP,证实了黄连素的神经诱导作用,且发现100μg/mL浓度组诱导效果最明显,UC-MSCs存活时间最长。詹吉恒等[17]研究显示虎杖苷联合生长因子(bFGF+EGF+BDNF)组较单纯生长因子组诱导MSCs神经分化作用更强,提示中药联合生长因子共同诱导效果会更显著。

4.4生物活性纳米材料:目前常用的生物活性纳米材料有石墨烯、金纳米、硒等。纳米颗粒是一种可以穿越血脑屏障的微观颗粒,副作用少,近年来纳米技术已成为一种提高治疗效率的生物医学方法。壳聚糖是一种天然聚合物,具有促进神经再生的潜力。在体外用纳米颗粒将细胞外基质制造成3D支架结构,可促进细胞附着和存活、神经元分化和轴突生长,能够更好地模拟体内的微环境,保持细胞活力,优点是低细胞毒性、良好的生物相容性等特点。

综上所述,UC-MSCs的特性和优势使其具有治疗潜力,在促神经再生、提高神经营养因子和减轻神经炎症等方面发挥神经保护作用,体外诱导神经分化可以提高细胞生物利用率,在治疗AD方面取得了一些进展。

迄今为止,尽管UC-MSCs的基础研究取得了可喜成果,但临床应用仍处于初级阶段,UC-MSCs发挥神经保护作用的相关机制尚不十分明确。由于标准的实验室模型无法准确模拟人类体内微环境,所以UC-MSCs移植存在一定的局限性和不确定性,在提高生物安全性避免移植后排斥反应、实现UC-MSCs靶向神经元分化并迁移到损伤部位、提高细胞在体内存活和再生等方面还需进一步研究,在移植途径、移植数量、移植频率、治疗周期等方面缺乏高效安全的移植流程,不能确定体外诱导神经分化的可靠方式。在未来的研究中,基因修饰和生物工程方法可能为解决这些问题提供机会,使UC-MSCs成为临床治疗AD的有效选择之一。

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