糖尿病合并胰腺癌患者血清中miR-19a表达水平及其与预后的关系

陈素华 朱瑞霞 齐 林

胰腺癌(pancreatic cancer)是美国癌症死亡的第四大原因，估计每年导致全球 227 000 人死亡[1]。糖尿病是导致这一恶性疾病的危险因素之一[2]。胰腺癌常见临床特征可能包括体重减轻、黄疸、吸收不良、疼痛、消化不良和恶心；
然而，大多数患者没有明显症状[3-4]。糖尿病(diabetes)的特征是血管系统处于慢性炎症状态，导致心血管并发症和死亡风险增加。内皮功能障碍维持促凝状态，易发生血栓栓塞事件[5-6]。有研究显示糖尿病与胰腺癌的发生密切相关，但是合并糖尿病对胰腺癌患者临床预后的影响目前尚无明确结论[7-8]。microRNA与糖尿病及其心血管并发症有关，不同的miR表达模式似乎可以预测疾病的发作，并可能有助于对血栓栓塞事件的风险进行分层[9]。然而，缺乏关于这些miR如何影响糖尿病血管并发症的机制见解。miR-19a在内皮细胞 (ECs) 中的高表达表明在内皮稳态中的核心作用。miR-19a参与血管功能，包括血管生成、EC细胞凋亡过程[10]。本研究旨在探讨糖尿病合并胰腺癌患者血清中miR-19a表达水平及其与预后的关系。

1.1 一般资料

选取2018年1月至2019年1月本院收治的胰腺癌患者60例，年龄38～79岁，平均(58.65 ±8.43)岁。纳入标准：①符合《胰腺癌综合诊治指南》[11]，经病理学确诊为胰腺癌；
②临床资料完整；
③未行放化疗治疗；
④患者签署自愿受试同意书。排除标准：①合并其他恶性肿瘤患者；
②合并精神疾病患者；
③合并其他器官严重性病变患者。60例胰腺癌患者根据是否患有糖尿病分为糖尿病合并胰腺癌(n=23)和非糖尿病合并胰腺癌(n=37)2组，糖尿病诊断标准为有糖尿病病史和用药史；
空腹血浆葡萄糖≥7.0 mmol/L，或OGTT试验后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或随机血糖≥11.1 mmol/L。

1.2 血清miR-19a水平检测

抽取入组对象5 mL外周静脉血，离心取上清，作为样本于-20 ℃保存待检。使用TRIZOL试剂(购自美国Invitrogen 公司)提取样本RNA，逆转录为cDNA，以U6作为内参，qPCR系统检测miR-19a表达水平，反应条件如下：95 ℃预变性10 min；

95 ℃变性10 s、60 ℃退火60 s、95 ℃延伸15 s，重复40个循环。采用2-ΔΔCt法计算相对表达水平。

1.3 随访

采用电话及门诊随访的方式收集数据，随访起点为病理活检或者手术日期，随访间隔3个月，随访终点为患者死亡，随访终点时间为2021年5月1日。

1.4 统计学分析

2.1 2组临床资料比较

2组患者的年龄、性别、肿瘤大小、KPS评分等方面的差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组患者的临床资料比较

2.2 2组患者中 miR-19a表达及血生化指标比较

糖尿病合并胰腺癌患者miR-19a表达水平、空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、糖化血红蛋白明显高于非糖尿病合并胰腺癌(P<0.05)，见表2。

表2 2组患者血清中 miR-19a表达及血生化指标分析

2.3 糖尿病合并胰腺癌患者死亡组和生存组比较

糖尿病合并胰腺癌患者死亡组miR-19a表达水平、空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、糖化血红蛋白明显高于生存组(P<0.05)，见表3。

表3 糖尿病合并胰腺癌患者死亡组和生存组比较

胰腺癌是一种消化道恶性肿瘤，约90%为起源于腺管上皮的导管腺癌，其恶性程度很高[12]。目前临床上关于胰腺癌的治疗主要以手术为主[13]。胰腺癌早期的确诊率不高，手术死亡率较高，而治愈率很低[14]。胰腺癌发病率和死亡率近年来明显上升。胰腺导管腺癌(PDAC)是最常见和最致命的胰腺癌形式，与糖尿病关系密切，68%的PDAC患者同时患有糖尿病[15]。有研究称长期存在的2型糖尿病(T2DM)是PDAC发展的危险因素[16]。有研究学者认为糖尿病是胰腺癌的易感因素之一，特别是具有5年以上慢性糖尿病病史的患者[17]。糖尿病是一种慢性病，持续的高血糖状态和长期代谢紊乱等可导致多系统器官功能损害，其中以2型DM多发[18]。近年来患病率逐年上升，2017年国际糖尿病联盟数据显示：全球糖尿病患者人数达4.25亿，而我国糖尿病患者就达1.14亿，患病人数居世界第一[19]。糖尿病是一种多因素/多基因疾病，具有遗传异质性[20]。T2DM通常与肥胖有关，肥胖本身也会增加患PDAC的风险[21]。另外，流行病学研究发现，使用胰岛素与PDAC风险增加有关[22]。磺酰脲类(胰岛素促泌剂)通过抑制胰腺β细胞的K-ATP通道来刺激胰岛素的内源性释放。磺脲类药物的使用与胰腺癌风险增加有关。对于合并糖尿病的胰腺癌患者，手术治疗其血糖控制水平是否与未合并糖尿病的患者存在差异，其临床预后如何，是目前临床研究的重点。

miR-19a是 miR-17-92簇的成员，在体外显示出影响癌细胞的转录后TF调节[23]。然而，除了作为onco-miR的作用之外，miR-19a在内皮细胞(ECs)中的高表达表明在内皮稳态中的核心作用[24]。有研究表明，miR-19a参与血管功能，包括血管生成、EC细胞凋亡或通过内皮增殖的流量调节控制来参与动脉粥样硬化作用[25]。一方面，患有糖尿病相关并发症(例如缺血性中风)的患者体内循环 miR-19a异常表达，表明其在血栓栓塞的发病机制中具有潜在作用[26-27]。另一方面，miR-19a调节糖原合成并在瘦素受体缺陷小鼠中下调，表明在糖尿病中具有调节作用[28]。但是尚未研究miR-19a的表达与糖尿病之间的具体机制关系。

本研究中糖尿病合并胰腺癌患者miR-19a表达水平、空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、糖化血红蛋白明显高于非糖尿病合并胰腺癌患者。糖尿病合并胰腺癌患者死亡组miR-19a表达水平、空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、糖化血红蛋白明显高于生存组，与目前的研究结果一致。

综上所述，糖尿病合并胰腺癌患者血清中miR-19a表达水平较高，对糖尿病合并胰腺癌的预后预测具有重要临床意义。但是本研究存在一定的局限性，例如纳入的样本量较少，中心单一，未涉及miRNA表达对胰腺癌病情影响的分子机制研究，因此还需要进一步扩大样本量以及多中心的临床研究、基础研究。

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